K a n k e r

Kanker (I.) = Een verzamelnaam voor meer dan honderd verschillende typen van kwaadaardige gezwellen. Kanker vormt na de hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak in de westerse landen.
Een kanker (II) = een kwaadaardige nieuwvorming; een ongecontroleerde vermenigvuldiging van cellen met als kenmerk vernietiging van het omringende weefsel, bovendien gepaard gaand met ingroei van vaten en versleping van cellen via het bloed en lymfe naar andere organen en weefsels.

Run op nieuw kankermedicijn.

Het lijkt een wondermiddel tegen Hodgkinlymfoom. Tumoren worden kleiner, of verdwijnen. Ook in Nederland wordt er al een handvol patiënten mee behandeld.

Van onze verslaggeefster
Ellen de Visser

AMSTERDAM Een keer in de drie weken een half uur een infuus en de kankercellen worden kleiner of verdwijnen. Het lijkt een wondermiddel voor uitbehandelde patiënten met Hodgkinlymfoom, een vorm van lymfklierkanker. Een half jaar geleden maakte de producent de werking van het middel op een congres bekend en sindsdien wordt het bedrijf overspoeld met aanvragen.

SGN-35 (officiële naam Brentuximab Vedotin) bestaat uit een antistof waaraan een gif is gekoppeld, zegt de Nijmeegse hematoloog John Raemaekers, gespecialiseerd in de behandelingvan lymfomen. De antistof bindt zich aan een eiwit (CD30) op de tumorcel, dringt naar binnen en ontkoppelt daar het gif. Dat zorgt ervoor dat de celdeling wordt stopgezet en de tumorcel sterft. Omdat het CD30-eiwit nauwelijks op gezonde cellen voorkomt, pakt het middel gericht de tumoren aan.

Antilichaam SGN-35 draagt gif naar kankercel

De eerste studie, vorig jaar gepubliceerd in het New England joumal of Medicine, was alleen bedoeld om de dosering en de veiligheid vast te stellen, maar de resultaten waren zo opmerkelijk dat meteen een wereldwijde tweede studie werd opgezet. Daaraan deden 102 patiënten mee bij wie op termijn geen enkele behandeling had geholpen. Bij 75 procent nam de tumorgrootte met de helft af, bij eenderde verdween de tumor helemaal.

Er zijn bijwerkingen, waarschuwt Raemaekers. De belangrijkste is neuropathie, slapende vingers en voeten. Dat kan zo ernstig zijn dat het gevoel erin verdwijnt. Ook kan het medicijn een aanslag betekenen op het beenmerg, wat bij verzwakte patiënten tot infecties kan leiden. 'Toch zijn de resultaten spectaculair te noemen', zegt Raemaekers.

Een derde studie gaat binnenkort van start. De Amerikaanse producent Seattle Genetics en het biofarmaceutische bedrijf Millennium Takeda proberen een snelle registratie voor elkaar te krijgen. Tot die tijd stellen ze het medicijn wereldwijd gratis beschikbaar aan patiënten in een zogeheten patient named programma. Omdat de succesvolle studies tot nu toe zijn verricht bij uitbehandelde patiënten komt alleen die groep in aanmerking. Patiënten moeten minstens drie behandelingen hebben ondergaan óf een stamceltransplantatie. Artsen moeten het middel per patiënt aanvragen, het bedrijf beoordeelt ieder geval apart. In de toekomst moet blijken of het medicijn ook werkt bij onbehandelde patiënten, vlak na de diagnose.

Een handvol Nederlandse patiënten is of wordt behandeld, van wie vier op de afdeling hematologie van het UMC St Radboud. Een aantal is in afwachting van levering van het medicijn. In die laatste groep groeit de onrust, merkt Raemaekers. Het bedrijf moet een stuwmeer van aanvragen wegwerken waardoor het weken kan duren voordat de infuusvloeistof arriveert. 'In die tijd kan hun situatie verslechteren.'

Daar komt bij dat niet alle aanvragen worden gehonoreerd en dat vergt onderhandelingen. Een paar dagen geleden heeft de producent de eisen aangescherpt: patiënten moeten in elk geval een stamceltransplantatie hebben gehad waarna de ziekte moet zijn teruggekeerd. De reden is onbekend, zegt Raemaekers 'Mogelijk heeft het te maken met de bulk van aanvragen, misschien wil het bedrijf de groep homogeen houden, Ook in de studies hadden de patiënten een transplantatie gehad.'

Het komt erop neer dat van de kleine groep uitbehandelde patiënten alleen de groep mag meedoen met de minst slechte prognose, Want patiënten krijgen pas een stamceltransplantatie als ze goed hebben gereageerd op eerdere behandelingen. Sommige patiënten grijpen door het besluit alsnog mis. Samen met collega's in andere academische ziekenhuizen staat Raemaekers in nauw contact met het Amerikaanse bedrijf.
'Het is fantastisch dat wij dit medicijn nu al mogen gebruiken en we hebben de plicht dat heel zorgvuldig te doen. Ik zeg niet meteen dat het een wondermiddel is maar ik begrijp dat het voor patiënten wel zo voelt.

Veranderd verkoudheidsvirus kan kankercellen aan.

Huup Dassen in NRC 28 aug., p. W.5.

Pogingen om kanker te bestrijden met gemuteerde virussen die kankercellen infecteren en gezonde cellen sparen, hadden tot nog toe weinig resultaat. Gezonde cellen werden toch nog aangetast. Onderzoekers van het Salk Institute in La Jolla weten nu hoe dit komt. De gebruikte adenovirussen blijken over veel geraffineerdere infectiemechanismen te beschikken dan werd gedacht. Door deze uit te schakelen wordt het virus pas echt onschadelijk voor gezonde cellen. De zogeheten oncolytische behandeling van kanker krijgt hierdoor nieuwe kansen (Nature, 26 augustus 2010).

De oncolytische behandelstrategie is gericht tegen tumoren waarin het P53-gen is gemuteerd. Dit is zo in ongeveer de helft van alle kankers. P53 codeert voor een zogeheten transcriptiefactor, een eiwit dat de activiteit van een of meer andere genen beïnvloedt, in dit geval om genen die betrokken zijn bij de celdeling, de apoptose en de genetische stabiliteit.
Het gen komt pas in actie als het nodig is, bijvoorbeeld als het DNA van een cel beschadigd is. Het zal dan proberen de schade te herstellen. Lukt dit niet dan zorgt P53 ervoor dat de cel door middel van apoptose te gronde gaat.

Ook bij virusinfecties werkt P53 niet goed, echter niet doordat het gen gemuteerd wordt, maar doordat het P53-eiwit onschadelijk wordt gemaakt. Adenovirussen, normaal vrij onschuldige verkoudheidsvirussen, produceren hiervoor het eiwit EB1-SSK, dat het P53-eiwit bindt.

Adenovirus
GRAPHIC SALK INSITUTE

Een virus waarin dit eiwit ontbreekt kan gezonde cellen wel infecteren, maar P53 richt de geïnfecteerde cel te gronde vóór het virus zich erin vermenigvuldigt. De schade blijft dus beperkt. Op grond hiervan dacht men dat adenovirussen zonder EB1-SSK kankercellen met gemuteerd P53 zouden kunnen vernietigen en gezonde cellen zouden sparen. Immers, in die kankercellen heeft het virus dit eiwit niet nodig.

Dergelijke virussen zijn zo'n tien jaar geleden uitgeprobeerd bij kankerpatiënten, maar de resultaten vielen tegen. De behandeling wordt alleen in China toegepast.

De onderzoekers in LaJolla ontdekten dat adenovirussen nog een tweede eiwit, E4-ORF3 genaamd, produceren dat de werking van P53 saboteert. Niet door aan dit eiwit te binden, maar door binding aan een groot aantal genen die normaliter door P53 worden geactiveerd.
Virussen waarin de genen voor beide eiwitten ontbreken, blijken in celkweken wel de gewenste werking te hebben.

Huup Dassen in NRC, 15 mei 2010, p. W. 5

Hersenkanker krimpt na reparatie van energievoorziening

Glioblastoom, een agressieve vorm van hersenkanker, kan effectief worden behandeld met dichloorazijnzuur. Dat blijkt uit een eerste voorzichtige test bij vijf patiënten in Canada.

Dichloorazijnzuur (DCA) is een klein molecuul, makkelijk toe te dienen en goedkoop. Het corrigeert afwijkingen in de stofwisseling van de kankercellen, terwijl gezonde cellen buiten schot blijven. Met name de functie van de mitochondriën wordt erdoor hersteld. Deze energiecentrales van de cel spelen namelijk ook een rol bij de apoptose, het proces waarmee beschadigde cellen zichzelf vernietigen. Verder onderzoek bij grotere groepen patiënten moet deze eerste resultaten nog bevestigen. Een probleem daarbij is de financiering. Dichloorazijnzuur is niet te patenteren, zodat de farmaceutische industrie er weinig belangstelling voor heeft (Science Translational Medicine, 12 mei).

Normaal functionerende cellen voorzien in hun energiebehoefte door glucose in negen stappen af te breken tot pyrodruivenzuur. Dit proces heet glycolyse en vindt plaats in het cytoplasma. Pyrodruivenzuur wordt daarna opgenomen door de mitochondriën, waar verdere verwerking plaatsvindt en grote hoeveelheden ATP worden gevormd, de brandstof van de cel.

Kankercellen doen dit anders. Hier treed het zogeheten Warburg-effect op. Pyrodruivenzuur wordt er niet opgenomen in de mitochondriën, maar omgezet in melkzuur. Dat levert weliswaar minder ATP op, maar daar staat tegenover dat de mitochondriën geen apoptose kunnen opwekken, terwijl melkzuur de vorming van bloedvaten in de groeiende tumor bevordert. De kankercellen kunnen daardoor onbeperkt overleven en zijn verzekerd van een aanhoudende aanvoer van voedingsstoffen en zuurstof.

Enkele jaren geleden ontdekten de onderzoekers die nu het experiment bij vijf patiënten deden bij toeval dat DCA het Warburg-effect kan herstellen. Eén van de tumoren met een sterk Warburg-effect is het glioblastoom, een ongeneeslijke vorm van hersenkanker.

Daarom behandelden de onderzoekers vijf glioblastoompatiënten gedurende 15 maanden met betrekkelijk lage doses DCA. Drie van die patiënten waren al meer dan eens geopereerd, bestraald en met chemotherapie behandeld, bij de twee andere was de ziekte recent gediagnosticeerd en het grootste deel van de tumormassa operatief verwijderd.

Eén patiënt overleed vrij kort na het begin van de behandeling, maar bij de vier andere hield de tumor op met groeien en bij drie van hen namen ze, soms sterk, in omvang af, zonder ernstige bijwerkingen.

Borstkankereiwit is pas gevaarlijk als ook ander eiwit actief is

Borstkanker kan uitzaaien als de kankercellen twee eiwitten tegelijkertijd en in grote hoeveelheden produceren (Cell Press, 8 sept.2009). Het gaat om de eiwitten 14-3-3-zèta en ErbB2 die samen de overgang van een goedaardige naar een kwaadaardige kanker veroorzaken.

Van het eiwit ErbB2 was al bekend dat het doorgroeien en uitzaaien van tumoren bevordert. Het was alleen een raadsel waarom het vaker in goedaardige dan in kwaadaardige tumorcellen zit.

Onderzoekers van Amerikaanse en Canadese universiteiten losten het raadsel op: ErbB2 is alleen gevaarlijk als het samen met het eiwit 14-3-3-zèta in hoge concentratie voorkomt in de tumoren.

Borstkanker wordt als tamelijk goedaardig beschouwd als de kankercellen in hun 'eigen' weefsel groeien. Als ze buiten dat weefsel gaan groeien, is de tumor kwaadaardig. En helemaal als hij uitzaait en zich op andere plaatsen in het lichaam van de patiënt vestigt.

Het eiwit ErbB2 verandert cellen en maakt de onderlinge contacten tussen cellen in een weefsel wat losser. Bovendien maakt ErbB2 de cellen resistent tegen geprogrammeerde celdood (apoptose). Dit natuurlijke mechanisme ruimt abnormale cellen op.

14-3-3-zèta blijkt nodig om de cellen echt los te maken uit het weefsel. De kankercellen kunnen dan in ander weefsel doorgroeien en zelfs uitzaaien.

De resultaten zijn belangrijk om te kunnen voorspellen welk risico een borstkankerpatiënte loopt op uitzaaiingen. Patiënten met een overmatige productie van beide eiwitten lopen veel risico. Zij moeten al in een vroeg stadium intensief worden behandeld. Patiënten die slechts een van beide eiwitten in overmaat produceren, lopen veel minder risico.

Een kwart van de onderzochte kwaadaardige tumoren produceert grote hoeveelheden van beide eiwitten.
Djoke Hendriks

Rob van de Berg (2002), Enzym activeert kankermedicijn alleen in tumor. NRC 2 maart, p. 41.

Een nieuw type kankermedicijn dat alleen in tumoren actief wordt, kan de vervelende bijwerkingen van chemotherapie voorkomen. De nieuwe therapie bestaat uit twee componenten: een inactief medicijn en een enzym dat het middel alleen in kankercellen inschakelt.
Het nieuwe celgroei remmende medicijn richt geen schade aan in gezond weefsel, zodat de patiënt gevrijwaard blijft van haaruitval, darm problemen en bloedarmoede.
Artsen en scheikundigen van de universiteit van Göttingen hebben de combinatie-therapie inmiddels met succes beproefd op muizen bij wie menselijk tumorweefsel was geïmplanteerd: de tumoren werden kleiner zonder dat schadelijke neveneffecten optraden. De methode kan nu in principe ook op kankerpatiën- ten worden uitgeprobeerd (Angewandte Chemie, 27 februari).
Het enzym galactosidase, dat van nature niet aanwezig is in lichaamscellen, vormt de schakelaarvoor het kankermedicijn. Toen de onderzoekers alleen de inactieve vorm van het geneesmiddel bij muizen injecteerden, gebeurde er niets. Door ze galactosidase toe te dienen activeerden de Duitse onderzoekers het medicijn. Dat gebeurde specifiek in kankercellen, omdat het enzym was gekoppeld aan een antilichaam dat aan tumorcellen hecht: dit antilichaam leidde de galactosidase naar de juiste plaats.

De inspiratiebron voor het nieuwe middel was een krachtig antibioticum afkomstig uit de schimmel Streptomyces zelensis. Dit ingewikkelde molecuul bevat onder meer een zeer reactieve ring van drie koolstofatomen, waarmee het DNA aanvalt en celgroei tegengaat.
Het Duitse onderzoeksteam bouwde een chemisch verwante verbinding, maar dan zonder reactieve koolstofring. Op een strategische plaats zetten ze een suikermolecuul (galactose) aan het synthetische antibioticum. Het suikermolecuul voorkomt de spontane vorming van de reactieve koolstofring. Zodra het suikermolecuul wordt verwijderd, bijvoorbeeld door de werking van het enzym galactosidase, ontstaat een verbinding die even reactief is als het natuurlijke antibioticum.

Dat deze methode ook voor kankermedicijnen werkte, bleek door een sterke afname van de grootte van (humane) tumoren die waren geïmplanteerd in de longen van muizen. Bij de muizen van een niet-behandelde controlegroep overwoekerden soortgelijke tumoren op den duur de gehele long.
Om de methode geschikt te maken voor toepassing op patiënten, zijn antilichamen nodig die onderscheid kunnen maken tussen gezond en kwaadaardig weefsel. Voor verschillende soorten tumoren zijn die al beschikbaar en in sommige gevallen maakt de tumor zelf het galactosidase in voldoende grote hoeveelheden aan.

Test wijst al vroeg op darmkanker
BALTIMORE -Amerikaanse wetenschappers hebben een test ontwikkeld die volgens hen, darmkanker in een zeer vroeg stadium aanwijst, zelfs tientallen jaren voor de ziekte zich zal openbaren. De test komt overigens pas over twee jaar op de markt.
De methode is ontwikkeld op de Johns Hopkins Universiteit van de Amerikaanse stad Baltimore. Het New England Journal of Medicine heeft er vandaag over gepubliceerd.
De test kan een verandering aantonen in een bepaald gen, dat bij het ontstaan van tumoren een rol speelt. Die wijzigingen kunnen zich wel dertigjaar van te voren voordoen. Het onderzoeksteam ontdekte bij 60 procent van de onderzochte darmkankerpatiënten zo'n veranderd gen.


Eerder meldde de Volkskrant, 31 jan. 2002., p. 1, onder de kop "DNA meldt of tumor in borst zal gaan uitzaaien of niet", het onderzoek van het NKI (= nederlands Kanker Instituut), gepubliceerd in Nature van januari, over het feit dat een DNA-screening met 90% voorspelt of een patiënt bij wie een tumor is weggehaald ten minste vijf jaar ziektevrij zal blijven.

Onderzoek legt relatie tussen borstkanker en nachtdienst
WASHINGTON (RTR) - Gelders Dagblad 17 okt 2001 - Vrouwen die veelvuldig nachtdiensten draaien, hebben mogelijk 60 procent meer kans op borstkanker. Volgens onderzoek van het Fred Hutchinson onderzoekscentrum voor kanker in het Amerikaanse Seattle heeft dat verhoogde risico te maken met licht.

"Blootstelling aan licht tijdens de nacht kan het risico op borstkanker vergroten, doordat het de natuurlijke nachtelijke productie van het hormoon melatonine kan onderdrukken", aldus een van de onderzoekers. Minder melatonine kan er volgens hen voor zorgen dat de eierstokken meer oestrogeen gaan produceren. Het ontstaan van borstkanker staat weer in verband met de productie van dit vrouwelijke geslachtshormoon.
Voor hun onderzoek ondervroegen de wetenschappers 813 vrouwen tussen de 20 en 74 jaar met borstkanker. Zij werden vergeleken met vrouwen zonder de ziekte. De onderzoekers stelden onder meer vragen over werk- en slaapgewoonten die de vrouwen er de afgelopen tien jaar op nahielden. Op basis daarvan kwamen zij tot het verhoogde risico van 60 procent.
Het onderzoekscentrum kwam op het idee om de relatie tussen licht en borstkanker te onderzoeken nadat diverse studies lieten zien dat blinde vrouwen minder kans hebben op deze vorm van kanker.

30-08-2001
Onderzoekers: gewoon virus kan kankercellen vernietigen.
INDIANAPOLIS (AP) - Zwitserse wetenschappers zijn er in geslaagd muizen te genezen van tumoren met behulp van een veel voorkomend virus dat ervoor lijkt te zorgen dat kankercellen zichzelf vernietigen. De bevindingen worden vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Nature.
Het onderzoek draait om een virus dat waarschijnlijk ongevaarlijk is voor mensen en een gen, p53 genaamd dat normaal tumoren onderdrukt. Bij de meeste kankerpatiënten vertoont gen p53 mankementen. Het virus lijkt in te haken op dat gebrek.
Peter Beard, professor in de virologie aan het Zwitserse Instituut voor Experimenteel Kankeronderzoek in Epalinges zei dat zijn team heeft ontdekt dat de verklaring moet worden gezocht in een ongebruikelijke, haarspeld-achtige constructie in het DNA van het virus.
Als een kankercel het virus tegenkomt, interpreteert deze de haarspeld-structuur als een beschadiging van zijn eigen DNA. De cel probeert zichzelf te ontdoen van de beschadiging en vernietigt daarbij zichzelf. Beard hoopt het virus om te bouwen tot medicijn.

30-08-2000
LONDEN - Wetenschappers zien mogelijkheden voor één vaccin waarmee ze de meeste vormen van kanker te lijf kunnen gaan. Dat blijkt uit een studie waarvan de resultaten in het blad Nature Medicine zijn gepubliceerd. In het vaccin zit telomerase, een proteïne die in de meeste kankers voorkomt. De artsen zijn erin geslaagd dit proteïne te identificeren. Het is in staat om de aanmaak van immuniteitscellen te stimuleren. Bij laboratoriumproeven is gebleken dat deze cellen op hun beurt kwaadaardige kankercellen kunnen vernietigen. Ook kan het vaccin bij muizen de groei van tumoren remmen.

14-10-2000 Bionieuws.

Geen shock door 'block'

Onderzoekers aan het Vlaams lnteruniversitair Instituut voor Biotechnologie hebben een methode gevonden om de ernstige bijwerkingen van het antikanker medicijn TumorNecrosisFactor (TNF) buiten spel te zetten (Immunity, augustus 2000). Het lichaamseigen eiwit TNF is belangrijk bij de verdediging tegen infecties en herstel na verwondingen. TNF kan tevens selectief de bloedvaten van een tumor vernietigen. Dat is echter alleen mogelijk voor totale kankerbe strijding.
Toediening van TNF in de algemene circulatie leidt tot extreme bloeddrukverlaging door verhoogde afgifte van stikstofoxide (NO). De NO-afgifte verlagen is niet mogelijk omdat NO ook zorgt voor de bloedstolling.
Voor de bloeddrukverlaging gebruikt NO echter een specifiek systeem: activatie van het enzym soluble guanylaatcyclase (sGC). In muizen blokkeerden de onderzoekers daarom de activatie van het sGC-enzym en konden zo de bloeddrukdaling voorkomen.


De rol van isovormen van soluble guanylaat cyclase (sGC) bij relaxatie van gladde spiercellen in bloedvaten en in zwellichamen van de penis
Universiteit Gent (2009)

Erectie en vasorelaxatie onder invloed van NO en NO-vrijstellende middelen berust op activatie van soluble guanylaat cyclase dat bestaat onder verschillende isovormen. Dit project heeft tot doel na te gaan, gebruik makend van transgene muizen, welke specifieke isovormen hierbij van belang zijn. Deze informatie is van belang voor de ontwikkeling van selectieve geneesmiddelen bij de behandeling van hypertensie en erectiele dysfunctie.

M.v.g. G. Nevenzel.

Overzicht van onderwerpen.