Adenovirus killt tumorcellen

Alvorens naar het eigenlijke artikel te gaan eerst een samenvatting.

Abstract.
Het adenovirus (een DNA-houdend verkoudheidsvirus met voorkeur voor lymfatisch weefsel) bezit een ankereiwit waarmee het zich hecht aan het p53-eiwit van de gastheercel in bijv. de keel. Het dringt dan niet alleen de cel binnen, maar legt ook de functie van dat p53-eiwit lam met als gevolg dat het virus zich laat vermenigvuldigen in de gastheercel. De gastheercel wordt verbruikt en de nieuwe adenovirussen zwermen weer uit.
Het p53-eiwit van de gastheercel wordt gemaakt in opdracht van het p53-gen in de kern. Het p53-eiwit verhindert dat een cel gaat delen als zijn DNA beschadigd is. Pas als het DNA hersteld is, laat het p53-eiwit weer toe dat de cel deelt. Is het DNA onherstelbaar beschadigd dan zorgt p53 ervoor dat de cel netjes zelfmoord pleegt (apoptose).

Als het p53-gen defect raakt en daardoor een foutief p53-eiwit produceert of zelfs helemaal p53-eiwit, dan kan een cel met beschadigd (zeg gemuteerd) DNA uitgroeien tot een dodelijk kankergezwel, een dodelijke tumor. Geen wonder dat dit p53-gen als een van de eerste tumorsuppressorgenen bekend werd.

Doordat het adenovirus het p53-eiwit van de gastheercel lamlegt, kan de cel dus niet meer reageren op al die vreemde stukken virus-DNA en zal de cel dus niet tot apoptose overgaan, kortom kan de virusinfectie niet ongedaan maken door zichzelf gericht te laten sterven.

Nu heeft men een adenovirus (ONYX-015) gemaakt waarin het gen voor het ankereiwit mist. Het virus is nu kreupel, het kan het p53-eiwit niet meer lamleggen. Dringt het toch de cel binnen dan gaat deze onmiddellijk over tot apoptose.

Het kan zich echter wel in kankercellen, die het p53-eiwit missen, vermenigvuldigen. Gevolg de kankercel wordt 'leeggegeten'. De virussen zwermen uit en pakken de volgende kankercel zonder p53-eiwit, etc.

Voorwaar een leuk succes. ONYX-015 moet echter wel in de tumor worden ingespoten want anders wordt dit virus door de witte bloedlichaampjes achtervolgt en onschadelijk gemaakt. Ze zullen wel uitzwermen in het lichaam maar krijgen niet de tijd uitzaaiende tumorcellen te vinden.

Kreupele killer.
Gemuteerd adenovirus doodt tumorcellen.

Een virus dat selectief kankercellen aanvalt en doodt.
Dat was de droom van veel kankeronderzoekers. Nu is er ONYX-015.

Wim Köhler. 2000. Kreupele killer. NRC. 18 maart. Wetenschap en Onderwijs, p.49. kol.1-7.

Op het projectiescherm verschijnt levensgroot een uitpuilende rode bult, ter grootte van een half oor. Twee dia's later resteert een vreemde wond. De knobbel, een hoofd-halstumor, is gesneuveld na een paar reeksen ouderwetse chemotherapeutica die in dit geval werden gecombineerd met injecties van een genetisch gemanipuleerd virus.
Op het eerste International Symposium on Genetic Anticancer Agents, vorige week woensdag en donderdag aan de Vrije Universiteit in Amsterdam, presenteerde dr. Michael Korn van het Cancer Center van de University of California in San Francisco de laatste gegevens van de experimenten bij opgegeven kankerpatiënten met ONYX-015.

ONYX-015 is een adenovirus dat selectief kankercellen binnendringt, zich daarin vermenigvuldigt, de gastheercel doodt en vervolgens naastgelegen kankercellen binnendringt. In zijn simpelheid belooft dat genezing. Korn: "Op dit moment is bij 27 procent van de patiënten de behandelde tumor verdwenen. Met alleen de chemotherapie, die nu standaardtherapie voor teruggekeerde tumoren is, gebeurt dat bij 8 procent van de patiënten."

Voor dit experiment recruteerden kankercentra in de VS, Canada en Groot-Brittannië in totaal 30 patiënten met een bepaald type hoofd-halskanker waarbij de tumor na een eerste behandeling (meestal operatie of bestraling) was teruggekomen. De resultaten waren zo goed, dat nu een groter experiment is begonnen voor de combinatie van ONYX-015 met chemotherapie bestaande uit cisplatine en 5-fluoro-uracil. Daarvoor heeft Onyx Pharmaceuticals, het bedrijf dat is opgebouwd rond ONYX-015 en enkele andere genetisch gebaseerde antikankermiddelen, een samenwerkingscontract afgesloten met het gevestigde farmaceutische concern Warner-Lambert, dat vorige maand fuseerde met Pfizer. Warner-Lambert spendeert de komende jaren 55 miljoen dollar aan studies bij Onyx Pharmaceuticals.

De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft het protocol voor het nieuwe onderzoek in de herfst van vorig jaar goedgekeurd. Dat lijkt op het eerste gezicht opmerkelijk. ONYX-015 weet zich namelijk te vermenigvuldigen in sommige kankercellen. Maar een van de pijlers van het veiligheidsbeleid bij gentherapie is dat er virussen worden gebruikt die zijn ontdaan van hun vermogen om zich nog te vermenigvuldigen, nadat ze eenmaal op de patiënt zijn losgelaten.

In het geval van ONYX-015 is het begrijpelijk dat het experiment wordt toegestaan. Aan ONYX-015 is geen virusvreemd gen toegevoegd, zoals bij de meeste gentherapie-experimenten gebeurt. Er is juist een gen uitgehaald, waardoor er een kreupel virus ontstaat. Daar zit 'm de kneep. Het kreupele virus kan zich alleen vermenigvuldigen in cellen die het p53-gen missen. Dat is het geval bij ongeveer de helft van alle tumorcellen.

Het p53-gen codeert voor een belangrijk eiwit, ook p53 geheten. Normaal verhindert p53 dat een cel gaat delen als zijn DNA beschadigd is. Pas als de DNA-schade hersteld is, laat p53 toe dat de cel weer deelt. Is het DNA onherstelbaar beschadigd dan zorgt p53 ervoor dat de cel netjes zelfmoord pleegt. Het p53-gen werd in 1990 bekend als een van de eerste tumorsuppressorgenen: als het defect raakt in één cel kan die uitgroeien tot een dodelijke tumor.

ONYX-015 bestond toen al lang, maar niet als therapeuticum in de strijd tegen kanker. Het was gemaakt door virologen die nieuwsgierig waren naar de manier waarop het adenovirus een gastheercel binnendringt en er de regie overneemt. In 1977 werd ontdekt dat het virus een eiwit produceert dat in zoogdiercellen aan het p53-eiwit bindt. Virologen maakten onder andere een mutant virus dat het gen voor het p53-bindende eiwit mist: ONYX-015.
De functie van p53 was op dat moment nog onbekend. Inmiddels is het duidelijk waarom normale, wild-type adenovirussen een eiwit bezitten dat het p53-eiwit lamlegt zodra ze de cel zijn binnengedrongen. Het virus laat zijn gastheercel virus-DNA produceren. De DNA-hersteleiwitten van de gastheer zien al snel allerlei losse eindjes DNA, melden onherstelbare schade en een intact p53 dwingt de cel dan tot suïcide, zelfmoord ofwel apoptose. Daar is het virus niet bij gebaat. Door de werking van p53 te blokkeren verhindert het virus de zelfmoord.
ONYX-015 mist het gen voor het p53-bindende eiwit en kan p53 dus niet uitschakelen. Begin jaren negentig bedacht biochemicus Frank McCormick dat zo'n kreupel virus weinig kans maakt in gezonde cellen waarin p53 actief is. Maar voor een cel waarin p53 ontbreekt, zou zo'n mank virus toch wel eens dodelijk kunnen zijn. McCormick had daarmee een exploiteerbaar verschil tussen een gewone cel en een kankercel gevonden. Na succesvolle cellijn- en proefdierexperimenten (Science 18 oktober 1996; Nature Medicine, juni 1997) begonnen in de zomer van 1996 de eerste experimenten met uitbehandelde kankerpatiënten. Met succes, alhoewel niet duidelijk is hoe het gemuteerde adenovirus nou precies een tumorcel doodt.

Nadeel van deze therapie, zo geeft iedereen en ook Korn onmiddellijk toe, is dat het virus in de tumor moet worden ingespoten. De tumor moet dus gelokaliseerd en bereikbaar zijn. Zulke tumoren zijn meestal ook goed verwijderbaar door operaties of bestraling. En geen moleculaire kankertherapie heeft tot nu toe het chirurgische mes of de ioniserende straling in genezende werking overtroffen.

Interessant wordt het pas als zo'n kankercelzoekend virus vrij door het lichaam reist en ook uitzaaiingen vernietigt. Want de meeste kankerpatiënten overlijden aan hun uitzaaiingen. Korn, op het symposium in Amsterdam, na een vraag uit de zaal: "In patiënten hebben we tot nu toe geen effect op uitzaaiingen gezien. Maar in muizen die op beide flanken een menselijke tumor kregen ingebracht en die in één zijde met het virus werden geïnjecteerd, zagen we ook op de tumor aan de andere zijde een effect."

Een uitzaaiingenzoekend virus is pas bruikbaar als het niet door het menselijk afweersysteem wordt opgeruimd. En dat is het grote probleem bij alle virussen die tegen kanker worden ingezet: mens en virus voeren al zo lang een strijd op leven en dood dat een menselijk lichaam er nauwelijks toe te bewegen is om een virus vrij te laten circuleren. Pas als ONYX-015 nog meer van zijn viruseigenschappen kwijt is wordt virustherapie een volwaardige kankertherapie.

Website: http://www.onyx-pharm.com

Plaatje: Hoofd-halstumor verdwijnt na behandeling met ONYX-015 (een genetisch gemanipuleerd adenovirus) en chemotherapie.

M.v.g. van G. Nevenzel.

Overzicht