Suikerziekte

Zie diabetes mellitus.

Ontstoken vet
Te veel vet in het lichaam kan leiden tot een ontstekingsreactie in vetcellen, die diabetes veroorzaakt.
Huup Dassen in NRC 2011 febr. 19, p. 9

WIE TE DIK IS, loopt rond met een voortdurende ontstekingsreactie in zijn vetcellen. Het is een lichte infectie, waar geen bacteriën, virussen of andere ziekteverwekkers aan te pas komen. Niemand krijgt er koorts van, of pijn aan het vet, maar het afweersysteem is wel actief.
Waar de ontstekingsreactie precies tegen gericht is, is niet duidelijk. Misschien tegen de overmaat vet in de vetcellen.

De afgelopen maanden is, ook door Nederlands onderzoek, veel bekend geworden over het ontstekingsmechanisme en zijn gevolgen - want uiteindelijk veroorzaakt hij diabetes type 2, vroeger ouderdomsdiabetes geheten.
Over het mechanisme is nu zoveel bekend dat gezocht wordt naar stoffen die geschikt zijn als medicijn om de ontstekingsreactie te bestrijden.

"Het beste medicijn blijft afvallen", benadrukt Cees Tack, internist en hoogleraar diabetologie in het St Radboud MC in Nijmegen. Voor de meeste dikke mensen is dat makkelijker gezegd dan gedaan, realiseert ook hij zich.
Zijn onderzoeksgroep bracht essentiële stappen van het ontstekingsproces in kaart. Tack is een van de onderzoekers die met opvallende publicaties bijdroeg aan de kennis over het ontstaan van insulineresistentie, oftewel diabetes type 2.

Hoeveel mensen in Nederland precies aan diabetes lijden, is niet bekend. Naar schatting zijn het er een miljoen. Ongeveer 90 procent van hen heeft type 2.
Diabetes draait rond insuline: het hormoon dat ervoor zorgt dat lichaamscellen die energie nodig hebben, glucose uit het bloed kunnen opnemen.
Bij diabetes type 1 valt de insulineproductie weg: de alvleesklier produceert dan geen insuline meer.
Bij diabetes type 2 is de gevoeligheid van de lichaamscellen voor het hormoon afgenomen en daardoor laten de cellen dan niet zo makkelijk meer glucose binnen - dat heet insulineresistentie.
De concentratie van glucose in het bloed wordt daardoor abnormaal hoog, dat op den duur leidt tot schade aan het hart, de nieren, de ogen, zenuwen en bloedvaten.
Bij beginnende diabetes type 2 produceert het lichaam méér insuline, in een poging de insulineresistentie te corrigeren. Maar uiteindelijk geeft de alvleesklier de insulineproductie op, zodat patiënten met type 2 toch nog insuline moeten spuiten.


GEVOELIGHEID
Het aantal mensen met diabetes is niet precies bekend doordat de ziekteaanvankelijk vrijwel symptoomloos verloopt. Heel veel mensen hebben het, maar weten dat niet. Hun gevoeligheid voor insuline neemt intussen gestaag af.

De ontdekking dat vetweefsel insulineresistentie veroorzaakt, kwam 15 jaar geleden als een grote verrassing. Tot dan toe werd vetweefsel louter gezien als opslagplaats voor overtollig vet, handig voor perioden waarin er onvoldoende voedsel is. Vet was verder een goede warmte-isolator en een noodzakelijke beschermende buffer rond de inwendige organen.

Tegenwóordig is duidelijk dat vet een actief weefsel is. Het scheidt stoffen af die de stofwisseling beïnvloeden. Hormonen bijvoorbeeld, zoals leptine, dat een gevoel van verzadiging oproept, en adiponectine, dat het lichaam gevoeliger maakt voor insuline.


FUNCTIE
Wie te veel vet eet, vult eerst de bestaande vetcellen en maakt er daarna nieuwe bij. Daarbij verandert de functie van het weefsel. De productie van adiponectine daalt bijvoorbeeld terwijl die van ontstekingsbevorderende cytokinen toeneemt.

De reacties in de overvolle vetcellen die ongezond uitpakken zijn de afgelopen jaren grotendeels ontrafeld. Het begint allemaal in het zogeheten inflammasoom. Dat bestaat uit een aantal gegroepeerde eiwitten, die voorkomen in vrijwel alle cellen. Ze zijn pas in 2002 ontdekt, door de Zwitser Jürg Tschopp. Het inflammasoom is een sensor voor infecties of schade binnen de cel.

Rinke Stienstra, onderzoeker in de groep van Tack: "Die schade kan zijn ontstaan door een infectie met een bacterie of virus, maar ook door inwendige signalen, zoals een abnormaal hoge concentratie van de een of andere stof."
Zo'n sensor binnen de cel was nieuw, Tot dan toe was het idee dat afweerreacties buiten de cel ontstaan en worden geactiveerd.

Stienstra deed veel onderzoek naar de kettingreactie waar het inflammasoom mee begint en die leidt tot de chronische, milde ontsteking die insulineresistentie veroorzaakt.
Het Nijmeegse onderzoek is bij toeval ontstaan. Tack: "Een paar jaar geleden stuitten mijn collega's Netea en Joosten bij toeval op de rol van het cytokine IL-18 bij de energiehuishouding. Hun onderzoek ging over iets heel anders: de rol van het immuunsysteem bij ontstekingen. IL-18 houdt ontstekingen in stand. Daarbij werkten mijn collega's op een gegeven moment mèt muizen waarin IL-18 ontbrak. Die bleven maar eten, werden moddervet en in hoog tempo insulineresistent.

Wij zijn toen eens goed naar deze en aanverwante cytokinen gaan kijken om te zien waar die gevormd worden en wat ze precies met insulineresistentie te maken hebben."
Voedingskundige Rinke Stienstra ontdekte dat een geactiveerd inflammasoom in een kettingreactie via het enzym caspase-1 het ontstekingsmolecuul IL-1 activeert (Cell Metabolism, december 2010). De Nijmeegse onderzoekers lieten zien dat het stilleggen van caspase-l het ontstaan van insulineresistentie tegenhoudt. Tack: "Dat is dus een mooi potentieel aangrijpingspunt voor een medicijn tegen diabetes type 2."

Eind vorig jaar konden de onderzoekers uit Nijmegen op de Dutch Diabetes Research Meeting melden dat vetgemeste muizen waarin het gen voor een van de belangrijkste eiwitten van het inflammasoom was uitgeschakeld, ook geen insulineresistentie ontwikkelden. Dat bewijst het bestaan van de kettingreactie: als de vetcellen vollopen wordt het inflammasoom geactiveerd, dat zet het enzym caspase-1 aan, dat de vorming van ontstekingsbevorderende cytokinen in gang zet. De resulterende ontstekingen, hoe mild ook, leiden tot insulineresistentie.


DIEET
Omkeren kan ook. Onderzoekers van de Louisiana State University lieten zien dat bij dikke muizen die op een gezond dieet werden gezet en veel lichaamsbeweging kregen, de activiteit van het inflammasoom afnam. Ook de ontstekingsreacties en de insulineresistentie verminderen dan (Nature Medicine, februari 2011). Blijft de vraag waarop het inflammasoom reageert als de vetcel zich vult.
De Nijmeegse onderzoekers wagen zich nog niet aan een gok. Hun collega's in Louisiana denken aan ceramide, een lipide dat ontstaat als de vetcellen overvol zijn en dat voor sommige celtypen, ondermeer hartcellen, toxisch is. Maar het zouden ook verzadigde vetzuren kunnen zijn, die ontstekingen oproepen.

*****

Groeihormoon ontregelend syndroom beschermt tegen diabetes en kanker

Huup Dassen

Betrekkelijk geïsoleerd in de Ecuadoraanse Andes leven circa 100 mensen met het Laron-syndroom. Door een mutatie in de receptor voor het groeihormoon worden ze zelden langer dan 1,30 meter. Maar ze krijgen nagenoeg nooit kanker, en diabetes komt bij hen al helemaal niet voor.
Familieleden zonder het syndroom krijgen deze ziekten even vaak als de gemiddelde Ecuadoraan.
Dat roept de vraag op of medicijnen die de groeihormoonreceptor blokkeren kanker en diabetes kunnen voorkomen. Ze zouden dan natuurlijk pas na de puberteit gebruikt kunnen worden (Science Translational Medicine, 16 februari).

Het Laron-syndroom is voor het eerst beschreven in Israël. Het lijkt dan ook geen toeval dat de kleine Ecuadoranen afstammelingen zijn van Spaanse joden. Medici uit Quito (de hoofdstad van Ecuador) bestuderen hen al meer dan 20 jaar. In al die jaren viel op dat deze mensen nooit kanker of diabetes kregen, één patiënt met een goedaardige tumor daargelaten.

Biochemisch onderzoek bracht kenmerken aan het licht die de onderzoekers al kenden van lang levende mutanten van wormen en muizen. Zo is de concentratie insuline in het bloed van deze mensen abnormaal laag. Dat ze toch geen diabetes krijgen, komt door hun extreem hoge gevoeligheid voor dit hormoon.

Daarnaast bleek dat cellen van deze mensen in geval van DNA-schade sneller in apoptose (geprogrammeerde celdood) gaan dan normaal. Dat zou kunnen verklaren waarom kanker in deze groep zo zeldzaam is. Kwaadaardige tumoren ontstaan immers vaak uit cellen met geaccumuleerde DNA-schade.

Toch leven deze mensen gemiddeld niet langer dan hun normale familieleden. Dat komt doordat velen betrekkelijkjong sterven door niet-leeftijdgerelateerde oorzaken als epilepsie, alcoholmisbruik en ongelukken.

Onderzoekers in LA proberen uit te zoeken hoe de mutatie in de groeihormoonreceptor precies zijn beschermende effect oplevert. Ze ontdekten dat met Laron-serum gekweekte cellen van het borstepitheel beter bestand waren tegen DNA-breuken en eerder in apoptose gingen.

Stamceltherapie maakt insulinespuit overbodig

Een meerderheid van de patiënten met type 1 diabetes die worden behandeld met stamceltherapie, kunnen zonder insulinespuiten, gemiddeld 31 maanden lang. Hun herstelde alvleesklier functioneert dan voldoende.

Dat schrijven artsen uit Chicago deze week in het Journal of the American Society.
Zij onderzochten 23 patiënten na stamceltransplantaties, van wie er 20 een periode zonder insuline konden, één zelfs vier jaar. 8 patiënten moesten blijvend spuiten, maar minder dan voorheen.

Frouke Pieters - Diabetes door verouderde energiefabriekjes. N&T

Yale, Connecticut (VS) - Ouderdomsdiabetes en insulineresistentie komen van oude mitochondria.

Tientallen miljoenen ouderen vanaf veertig jaar hebben suikerziekte type 2. Zij zijn minder gevoelig voor insuline, waardoor hun weefsels slechter glucose opnemen. Wetenschappers van de medische universiteit Yale in de Verenigde Staten hebben ontdekt dat verouderde spiermitochondria - de energiefabriekjes - bijdragen aan dit type suikerziekte. Zij publiceerden dat in Science.

Gezonde, slanke zestigplussers die geen last hebben van suikerziekte, blijken toch minder gevoelig voor insuline dan vergelijkbare jonge proefpersonen. Zij nemen minder snel glucose op in hun spieren en hebben meer vet in hun spieren en lever dan jongeren. Uit tests blijkt dat het niets te maken heeft met de vetstofwisseling verder in het lichaam.

De cellen van oude mensen hebben zich vaak gedeeld, waarbij ook de onderdelen zich vermenigvuldigen. 'Oude' mitochondria werken echter veel slechter dan die van jongeren. De cellulaire energievoorziening slijt blijkbaar in de loop van tijd: spiercellen van ouderen verbranden veertig procent minder en leveren ook veertig procent minder energie dan die van jongeren. Dat beide processen evenveel afnemen, suggereert dat de motor veroudert en dat het geen defect in de machinerie is.

Dat de energiefabriekjes slijten, kan een grote rol spelen in allerlei verouderingsprocessen. De mitochondriale energievoorziening is voor veel weefsels cruciaal, bijvoorbeeld voor de hersenen maar ook voor de insulineproducerende cellen, de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. Mitochondriale energie is namelijk van belang bij de afgifte van insuline. Mitochondriale slijtage is daarmee een hoofdverdachte van ouderdomsdiabetes.

Frouke Pieters

M.v.g. G. Nevenzel.

Overzicht van onderwerpen.