HUGO
Onder het humane (menselijke) genoom verstaan we het gehele
complex van erfelijke factoren in een haploïd stel chromosomen van
de mens.
Het genoom van de eicel + het genoom van de zaadcel levert het
genotype (de erfelijke aanleg).
Als de milieuomstandigheden het toelaten kan dit genotype
uitgroeien tot het fenotype (de verschijningsvorm).
Het genoom van de mens wordt gevormd door de genen
(erffactoren) met elk hun eigen locus (plaats) in de 23
chromosomen, waar ze zijn verankerd in het DNA.
Het DNA-genoom bestaat uit 3 miljard (3.109)
baseparen, met de vier paartypen A-T en
G-C óf v.v.
1989 Oprichting Human Genome
Organisation (HUGO) in Montreux.
1989 Olson et al.
stellen voor 'Sequence Tagged Site' (STS)
als universele karteringstaal te gebruiken.
1990 Pilot project voor 3 miljoen
basenparen C. elegans
sequencing door Suslston & Waterston.
1990 Start Amerikaanse Human Genome
Project.
1991 Adams et al. komen met
voorstel om Expressed Site Tags (EST) te gebruiken als referentie
voor cDNA sequencing.
1992 Adams et al. Eerste set
van 2375 humane (hersenen) EST's, van de groep van Craig Venter,
toen nog verbonden aan het NIH. Het indienen van een
NIH-patent-aanvraag op deze EST's door Venter veroorzaakte grote
beroering en was het startschot voor de nog steeds hoog oplopende
discussie over patenteren van genen en delen daarvan.
1992 Publicatie van tweede-generatie
genetische kaarten. NIH/CEPH consortium (in Science):
1416-marker kaart (met 279 genen en 339 CA-markers; Généthon (in
Nature 814 CA-repeatmarkers.
1993 Sulston en Waterston krijgen
geld voor volledige sequentie van C. elegans.
1993 Venter verlaat NIH en start
The Institute of Genome Research (TIGR), voor grootschalige
sequencing van commercieel en pathologisch interessante
micro-organismen. Met Bill Haseltine start hij ook Human Genome
Sequences (HGS), dat van SmithKline Beecham een contract van 75
miljoen dollar krijgt om 200.000 EST's te genereren. Deze zijn
onder commerciële voorwaarden beschikbaar. Patentaanvraag met
eerste licentierecht voor HGS.
1993 Cohen et al. publiceren
in december de eerste fysische kaart van het human genoom, op basis
van de CEPH/Généthon YAC library, met meer dan 2000 genetische
markers en volgens claim negentig procent van het genoom.
1994 Merck/Washington University EST
project gaat van start. Dit vormt en unieke tegenactie van de
commerciële en academische wereld. Het verenigt principiële
argumenten
en weerstand tegen Venters HGS monopolie. Merck & Co contracteert de
groep van Waterston om voor honderd miljoen dollar in twee jaar
300.000
EST's te genereren en op continu-basis in het publieke domein te
brengen via de database dbEST van het National Center for
Bioinformatics
(NCBI).
1994 Eerste genetische kaart met meer
dan 5000 markers van CHLC/CEPH consortia: 5840 loci met gemiddeld
0,7 cM afstand, 970 intervals, 427 genen.
1995 Publicatie van eerste volledige
genoomsequentie van een vrij levend organisme: Haemophilus
influenzae Rd door Adams et al. (TIGR).
1995 Adams etal. (TIGR)
deponeren in Nature Genome Directory 170.000 EST's uit de
TIGR-database. De EST's zijn afkomstig uit 37 verschillende menselijke
organen, gekoppeld met 110.000 publieke EST's tot 90.000 unieke
expressed sequenties, waarvan 80.000 onbekend.
1995 Chumakoff et al. (Généthon)
deponeren in Nature Genome Directory de tweede generatie
YAC-contig kaart, met 225 çontigs'en complete dekkeing van ca 75%
van het genoom (zie 1993).
1996 Start jaarlijkse Bermuda meetings
in februari, ter planning van sequentie-fase van het humane genoom
project. De eerste heeft de zogenaamde Bermuda-statement opgeleverd.
De participanten aan het publieke sequencing project committeren zich
daarin aan onmiddellijke publieke beschikbaarstelling van de
verkregen DNA-sequenties op dagelijkse basis.
1996 Eerste micro-array (DNA-chip)
expressie analyse van 1046 humane genen door Schena et al.
1996 Eerste Affymetrix DNA-chip mutatieanalyse
van humane borstkankergen (BRCA1) door Hacia et al.
1997 Totale DNA-sequentie van S.
cerevisiae door EU-consortium.
1997 Volledige sequentie van E.
coliK-12 door Blattner et al.
1998 Deloukas et al.
publiceren tweede humane genenkaart met 30.000 humane Unigene
EST-clusters.
1998 Eisen et al.
schrijven eerste DNA-chip dataclustering analyseprogramma.
1998 Venter start een nieuw bedrijf,
Celera Genomics, voor mega-sequencing en supercomputing-bioinformatica.
Eerste doel is het genoom van Drosophila, tweede doel het
menselijk genoom, klaar in het voorjaar 2000, ruim voor het
toenmalige doel (2003) van het publieke sequentieproject. De ambitie
van Celera werd later iets bijgesteld tot een minder complete
first working draft in april 2000.
1998 C. elegans Sequencing
Consortium publiceert complete genoomsequentie van de nematode C.
elegans, met 97 miljoen baseparen en 19.000 genen.
1999 Oprichting van The SNP Consortium
(TSC): Tweede belangrijke publiek-private samenwerking van tien
bedrijven, vijf genoom centra en de Wellcome Trust. Het doel is in
twee jaar 300.000 single nucleotide polymorfismen (SNPs) te genereren
en op maandelijkse basis in het publieke domein te brengen. (Een SNP
is een digitale genetische marker, bij uitstek geschikt voor
DNA-chip en andere high-throughput genetische analyse van
multifactoriële ziekten)
1999 Celera dient patentaanvraag
in voor 6000 humane genen met nog onbekende functie.
1999 Celera meldt afronding van
volledige sequentie van het genoom van de fruitvlieg (D.
melanogaster), met circa 100 miljoen basparen.
1999 Dunham et al.
publiceren in Nature van 2 december de volledige DNA sequentie
van euchromatische deel van humaan chromosoom 22 met 545 genen en
134 pseudogenen.
2000 Chromosoom 21 bevat 225
genen (Nature 18 mei 2000), chromosoom 22 bevat er 545
(dec. 1999). Deze twee kleine chromosomen maken maar voor 2% deel
uit van het totale genoom. Het totale genoom moet dan geschat
worden op ongeveer 50(225 + 545) = 38.500 genen (zeg 40.000, dus
minder dan de aanvankelijk verwachte 80.000 of nog veel meer).
Trisomie-21 is met het 'leven verenigbaar' en zou verklaard
kunnen worden uit de relatieve armoede aan genen op
chromosoom 21.
De onduidelijkheid kan allereerst lang voortduren omdat meer
dan 90% van het menselijk DNA geen onderdeel is van een gen.
Dit spruit voort uit een voorlopige definitie:
een gen moet op enig moment - tijdens de embryonale
ontwikkeling of tijdens een mensenleven - voor een eiwit coderen,
en bestaat uit een set van samenhangende transcripts.
Transcripts zijn afgelezen stukken DNA, meestal terug te vinden als
messenger RNA (mRNA). Die mRNA's kunnen op verschillende manieren
in stukken worden geknipt en geplakt (alternative splicing) voordat een
mRNA als matrijs voor de eiwitsynthese dient. Maar deze alternatieve
splicingsproducten rekent men als afkomstig van één gen.
Op deze manier kan één gen dus voor verschillende eiwitten coderen.
Eveneens vallen pseudogenen onder de definitie. Pseudogenen
zijn restanten van in de evolutie onnodig geworden en gemuteerde
genen die vaak nog wel voor een brok eiwit coderen. De mens heeft er
waarschijnlijk heel wat van.
Er zijn genetici die zeggen dat een gen minstens één functionerend
eiwit moet opleveren om gen te mogen heten. Als pseudogenen ooit
goed onderscheidbaar worden van genen die voor functionele eiwitten
coderen, zullen pseudogenen ongetwijfeld niet langer meetellen,
waardoor het aantal menselijke genen gevoelig kan dalen.
Ondertussen zijn er onderzoekers die serieus bestuderen hoeveel
genen de mens zou kunnen hebben. Het tijdschrift Nature Genetics
(juni 2000) publiceert drie artikelen van onderzoekers die
een beredeneerde gok wagen. En verschillende redeneringen leiden
tot uitkomsten die een factor 4 uit elkaar liggen.
Het hoogste aantal (120.000 tot 140.000 genen) is afgeleid van
een analyse van alle copyDNA (cDNA) waarvan de volgorde in
DNA-volgordedatabanken is opgeslagen. cDNA ontstaat als op een
mRNA-matrijs weer DNA wordt teruggesynthetiseerd, wat met een vrij
eenvoudige enzymatische stap mogelijk is. De hoge schatting gaat uit
van het idee dat één uniek stuk cDNA naar één gen verwijst,
maar daar valt op af te dingen dat vanaf één gen meerdere mRNA's en
dus meerdere cDNA's kunnen ontstaan.
De andere twee onderzoeksgroepen in Nature Genetics komen,
door vergelijkingen van bekende stukken DNA van de mens of een
kogelvis met het hele tot nu toe bekende genoom, op veel lagere
schattingen uit. Hun eindberekeningen liggen vlak bij elkaar.
Tussen 33.600 en 34.700 zegt de ene groep. Maximaal 34.000 genen
zegt de andere.
Om de spanning er in te houden worden weddenschappen afgesloten.
Goklustigen kunnen terecht op www.ensemble.org/genesweep.html. De
inleg is 1 dollar in 2000, 5 dollar in 2001 en 20 dollar in 2002.
De progressieve prijsstelling maakt duidelijk dat de genetici denken
in 2002 toch enige zekerheid te hebben over het aantal genen.
2000 Genetische atlas in klad klaar.
27 juni 2000 Gelders Dagblad. p.AP1BUI. k.1-7.
Celera (Venter) en HGP (Collins) begraven strijdbijl.
2000, 26 juni Benedictus Rinze. (2000)
Genoom gereed. Bionieuws nr. 12. 1 juli. p.1.
Maandag 26 juni 2000 zal de geschiedenis ingaan als de datum
waarop de blauwdruk van het leven bekend werd. Zevenenengentig
procent van de basenvolgorde van het menselijk DNA is nu bekend.
Onderzoekers van het publieke Humane Genoom Project en
het bedrijf Celera Genomics maakten deze wetenschappelijke mijlpaal
bekend in aanwezigheid van president Clinton.
De voorspelde heilige graal van de biologie is met alleen de
DNA-volgorde niet gevonden. Verder onderzoek zal de meeste van
naar schatting 50.000 genen nog moeten opsporen.
Uiteindelijk is het project vijf jaar eerder klaar dan verwacht.
Het Humane Genoom Project kreeg twee jaar geleden concurrentie van
Celera Genomics. Het bedrijf gebruikt de nieuwe shotgun-methode
om het genoom in kaart te brengen. Ondanks aanvankelijke scepsis van
de publieken, bleek de commerciële technologie succesvol.
De rivaliteit leidde zo tot een stroomversnelling in het onderzoek.
Na elkaar eerst fel beconcurreerd te hebben, slaan de commerciëlen
en de publieken nu dus de handen ineen. Het is echter maar de vraag
of deze samenwerking stand zal houden. Inzet van discussie blijft
namelijk wat er met de ontdekte kennis gebeurt. Het publieke project
wil alles direct openbaar maken terwijl Celera de informatie wil
patenteren.
Genomics in de 21ste eeuw Bionieuws 1 juli 2000. p.6. k.1.
President Clinton en premier Blair moesten er aan te pas komen:
de aankondiging dat het book of life opgehederd is.
Het menselijk genoom is in kaart gebracht, althans zevenennegentig
procent van de DNA-volgorde is bekend. De media komen metaforen
tekort om het belang van de ontdekking te beschrijven. En dat terwijl
het'echte werk'nog moet beginnen, uitzoeken waar alle genen liggen
en wat ze doen. Bionieuws beschrijft hoe functional genomics
er in Nederland aan toe gaat bij verschillende organismen.
Het begint allemaal met het sequencen van het DNA. PE Biosystems
verkoopt daarvoor de benodigde apparaten (zie p.6). Maar het is lang
niet altijd nodig de totale volgorde te bepalen van een genoom. Dat
bewijzen Wageningse onderzoekers. Met gen-merkers verbeteren zij de
eigenschappen van de aardappel (zie p. 6).
Ook voor het instituut Plant Research International is een bekend
genoom overbodige luxe. Met behulp van DNA-chips vinden onderzoekers
aardbeigenen, via datamining-technieken komen vervolgens de
eigenschappen van die genen boven water (zie p.7).
Het belang van informatietechnologie blijkt ook uit het verhaal
over de Nijmeegse Gene Machine. Deze zoekmachine vindt verbanden
tussen genen en ziektes dankzij Internet (zie p.7).
Bionieuws inventariseert de methoden die de beloften van
een nieuwe eeuw moeten gaan waarmaken.
2000, 3 aug. De DNA-volgorde is bepaald bij Vibrio cholerae Nature 3 aug. Ruim 4 miljoen baseparen en 3885 genen.
2000, sep. De DNA volgorde is bepaald bij de Gram-negatieve bacil Pseudomonas aeruginosa. Met zijn ca 5500 genen is dat meer dan bij E. coli (ca 4200). Door zijn extra vele regelgenen kan hij in veel milieu's overleven.
2001, 12 feb. Genoom klaar. Het menselijk genoom heeft ca. 30.000 genen. Wetenschappers publiceren het menselijk genoom in de twee toptijdschriften Nature en Science. Daar maakten ze een heus mediaspektakel van.
2001, 20 dec. Chromosoom 20 is ontrafeld zo staat in Nature van 20/27 dec. Het is 320 Mb groot en bevat 727 genen.Dus nu bekend:
|
chr. 20 - 727 genen chr. 21 - 225 genen chr. 22 - 545 genen. |
2003 apr. 14, ging een persbericht uit dat aankondigde dat het project HGP (human genome project) met succes was afgerond, en dat nu 99% van het genoom met een nauwkeurigheid van 99.99% bekend was.
Het bestaan van een commercieel werkende firma Celera Genomics, die volgens een andere methode werkte shotgun sequencing, en aangekondigd had nieuw ontdekte genen te willen patenteren, was ook een belangrijke drijfveer om het project te versnellen.
De door het menselijke genoomproject ontdekte sequenties zijn publiek toegankelijk. Er is 13 jaar aan gewerkt en de kosten waren 2,7 miljard dollar.
Het menselijk genoomproject is inmiddels slechts een van een aantal soortgelijke projecten, die ieder als doel het volledig ontrafelen van het volledige genoom van een bepaald organisme hebben. Hoewel het nut van een dergelijk programma voor de mens het meest voor de hand lijkt te liggen hebben ook de andere (zoals muis, fruitvlieg, gistcellen, nematoden en andere)door hun simpeler structuur en door de verschillen waarschijnlijk zeer veel verrassingen in petto.
2009 apr. 24 De genetische code van de huiskoe - Bos taurus
is opgebouwd uit 22.000 verschillende genen; 80 % daarvan overlapt met die van de mens (Science apr. 2009).
Daarmee vertoont de mens grotere genetische gelijkenis met de koe dan met muizen en ratten.
|
|
Er is 6 jaar aan de ontrafeling gewerkt. Kosten 25 miljoen dollar.
De DNA-volgorde wordt altijd in stappen steeds preciezer in kaart gebracht. Omdat er moeilijk analyseerbare
stukken in het DNA zitten doen wetenschappers de analyse meerdere keren. Zo voeren zij de nauwkeurigheid op.
Net als destijds bij de mens en de muis is grofweg 90 % in kaart gebracht, de rest moet nog komen.
Als je dan nog 10 miljoen in kas hebt kun je twee dingen doen, al je data nog een keer analyseren en de nauwkeurigheid
opvoeren óf verschillende koeienrassen onderling vergelijken. Aan dat laatste heb je veel meer.
In Science verschijnt deze week ook een tweede studie op grond van die vergelijking, over de evolutie en
domesticatie van de koe. Die blijkt ondanks al het gefok nog meer genetische variatie te vertonen dan de mens.
2009 jul. 11
Wetenschappers ontcijferen DNA-volorde Korenaanse man (Volkskrant, 11 juli 2009, p. im 23)
De genetische blauwdruk van een Koreaan is ontcijferd, melden genetici van de Nationale Universiteit van Seoul deze week
in Nature (9 juli 2009). In totaal zijn nu 5 individuele genomen gepubliceerd, allemaal mannen: een Nigeriaan,
twee mannen van West-Europese afkomst (de DNA-pioniers Craig Venter en James Watson), een Chinees en nu dus een Koreaan.
Vorig jaar ontcijferden Leidse genetici de DNA-volorde van een vrouw, genetica Marjolijn Kriek, maar die is nog niet
gepubliceerd.
Augustus 2002 - Overgenomen uit Technieuws.
Genomiscs, Proteomics, Systems Biology.
Inleiding
In 1999 werd in het Technieuwsartikel Genoom, transcriptoom, proteoom: sequentie en consequentie (http://www.ez.nl/home.asp?page=/technieuws/technws9/tn9904/9904vs.htm) (TN1999-4) een overzicht gegeven van gerobotiseerde shotgun sequencing, microarrays, DNA-chiptechnologie en proteomics. Sommige van deze benaderingen werden toen nog in twijfel getrokken. Dat standpunt is nu, 3 jaar later, ver achter ons. Het humaan genoom is voor meer dan 99 % in kaart gebracht, het aantal organismen waarvan de base volgorde van het DNA is opgelost (genoemd op de website van het Institute of Genomic Research in Rockville, Md), telt op tot meer dan 70 bacteriën, 8 hogere micro-organismen, 2 schimmels, een viertal hogere planten als Arabidopsis en rijst, terwijl in andere consortia de genomen van fruitvlieg en muis bijna helemaal zijn opgehelderd.
Daarnaast zijn er tientallen organismen die onderzocht worden en waar in kleinere groepen aan gewerkt wordt. Naast het bepalen van de DNA-structuur van organismen is een veel uitgebreider onderzoeksveld gestart waar de genetische variatie binnen soorten en de samenhang van die variatie met biologisch functioneren wordt aangepakt. Genomics is in een groot aantal landen in nationale programma's opgenomen. In het 6e Kader Programma is het een centraal hoofdthema.
De technische verfijning van de gebruikte technieken maakt een grote ontwikkeling door. Kon in 1999 net de genactiviteit van 5000 gistgenen in een enkele proef onderzocht worden, nu worden routinematig 20.000 genen tegelijkertijd gemeten en kan, zo men wil, de mate van activiteit van 80.000 genen tegelijkertijd op een microscoop-objectglaasje van 76 x 24 mm bekeken en gemeten worden. Het probleem wordt om, afgezien van standaardisering en betrouwbaarheid van kwantificering, uit de veelheid van data de juiste informatie te filteren en er biologische betekenis aan te geven. Naar het zich laat aanzien lijkt het er op dat, naast het "één gen, één eiwit" model, in de komende jaren nog wat dogma's in de biologie omvallen. Recente resultaten suggereren dat we fenotypisch niet zozeer het product van onze genen zijn maar eerder het product van de regulering van de expressie, die ook door niet coderende regio's, zoals kleine RNA moleculen en de introns in ons genoom, wordt gerealiseerd.
Het kijken naar en meten van genen is slechts het bekijken van de organisatie en variatie van de onderliggende code. Het is biologisch relevanter om te kijken naar de transcriptie producten, RNA, hun omzetting en regulering en dit vervolgens te integreren met informatie over de hiermee geproduceerde eiwitten en hun onderlinge interactie.
Al deze benaderingen zijn volop aan de gang en in beweging, het gezicht van en inzicht in de biologie fundamenteel veranderend.
Tot nu toe zijn 131 genen op chromosoom 1 gevonden die de
oorzaak van een ziekte kunnen zijn als er een foutje in is geslopen.
Enkele aan chromosoom 1 gebonden ziekten zijn:
macula-degeneratie bij veroudering,
aangeboren staar,
een type hartspierziekte,
melanoom,
een dominant overervende doofheid,
ziekte van Hirschsprung (een ernstige aangeboren darmziekte, megacolon),
ziekte van Gaucher (vaak dodelijke ziekte waarbij hersenvetten zich ophopen in organen
en botcellen),
een spierdystrofie,
een van de darmkankergenen,
twee vormen van erfelijke prostaatkanker, o.a. erfelijke prostaat kanker 1 dat verantwoordelijk is voor 1 op de 500 gevallen van prostaatkanker,
milde vorm van het Ushersyndroom (doofheid en kokerzien).
Een sleutelfactor (= factor V Leiden) in de bloedstollingscascade. Ongeveer 5% van de Europeanen zijn drager van deze factor V Leiden mutatie. het is een risicofactor voor veneuze trombose.
Rhesus D factor (opletten bij zwangerschap) voor oppervlaktekenmerken van rode bloedcellen.
Eén van vier tot nu toe bekende Alzheimerveroorzakende genen voor preseniline-2 dat bijdraag aan een vroegtijdige vorm van Alzheimer. Een defect leidt tot de vorming van het beta-amyloïd eiwit in de hersenen. (Zie Alzheimer)
Lefty A en Lefty B. Dieren tonen soms een links/rechts-asymmetrie (zoals bij de ligging van het hart en de milt). Situs inversus is zo'n links/rechts verstoring of spiegelligging. Lefty A en lefty B zijn menselijke equivalenten van dergelijke muizengenen.
Chromosoom 2
Twee dominant overervende hartspierafwijkingen,
een aantal collageenafwijkingen die tot bot- of bindweefselziekten leiden,
staar die ontstaat door fouten in het gen voor het ooglenseiwit
crystalline, de aanleg van meer dan vijf vingers of tenen, aanleg
voor vetzucht en voor zwangerschapsvergiftiging horen bij de
ziekten die met 88 genen op chromosoom 2 in verband zijn
gebracht.
Ook een van beide genen voor het
Waardenburgsyndroom ligt op 2. Dat syndroom is genoemd naar
de Nederlandse oogarts P. Waardenburg (1886-1979), de
grondlegger van de klinische genetica in Nederland. Patiënten
zijn vaak doof, hebben 'adelaarswenkbrauwen', een brede neuswortel,
helderblauwe irissen en één witte haarlok.
Chromosoom 3
80 tot nu toe op chromosoom 3 gevonden genen veroorzaken -
als er een fout in zit - ziekte. Drie van die ziekten dragen
mooie namen, maar zijn tamelijk gruwelijk. Het
Comelia-de-Langesyndroom is een zeldzame neurologische kinderziekte
waarbij autisme, groeiachterstand en zwakzinnigheid samengaan.
Charcot-Marie-Tooth neuropathie type 2B is een syndroom waarbij
bewegings- en gevoelszenuwen verloren gaan. De toevoeging 'type 2B'
geeft aan dat inmiddels bekend is dat varianten van het syndroom
door verschillende genen worden veroorzaakt. Bij Von Hippel-Lindau
syndroom ontstaan bloedvatgezwelletjes in het netvlies, in
hersendelen en in de huid en er groeien cysten in de nieren en
pancreas.
Chromosoom 4
Op het topje van de korte arm van chromosoom 4 ligt het gen
voor de ziekte van Huntington, een dominant overgeërfde erfelijke
neurologische ziekte die pas tegen het 50ste levensjaar
begint. Het gen werd na jarenlang speurwerk in 1993 gevonden.
De patiënten krijgen bewegingsstoornissen, dementeren
en sterven meestal binnen enkele jaren. Nu het gen is gevonden
kan worden getest en met zekerheid worden voorspeld wie ziek
zal worden of niet. Een ethisch dilemma dat daarbij rijst is dat
iemand soms niet wil weten of hij wel of niet ziek wordt, maar
wel wil weten of eventuele kinderen gevaar lopen.
Andere ziekten van chromosoom 4: een leukemie die wordt veroorzaakt
doordat een losgeraakt deel van chromosoom 11 aan chromosoom 4 bindt.
Daardoor ontstaat een ziekmakend gen.
Er zijn 50 ziektegenen op 4 bekend.
Chromosoom 5
Chromosoom 5 is het langste chromosoom waarvan de volgorde in
de ruwe (draft) klaar is. Een chromosoom is ruw af als
minstens 90% van de volgorde vijmaal is bepaald. De gouden standaard
voor 'af' is tienmaal sequencen, waardoor de nauwkeurigheid nog
toeneemt. De volgorde 5 is bepaald door het Joint Genome Institute
in Walnut Creek, California. Dat instituut wordt betaald door het
Amerikaanse Department of Energy, een van de grote sponsors van
het humane genome project. Het Joint Genome Institute heeft de
chromosomen 5, 16 en 19 'gedaan'.
Op chromosoom 5 zijn 61 bij ziekten betrokken genen bekend.
Eén gen voor een hormoonreceptor bepaalt zowel een gevoeligheid
voor astma als voor vetzucht. Een ander bepaalt de vathaarheid voor
een difterie-infectie.
Chromosoom 6
Een van de meest gezochte genen is 'het' schizofrenie-gen.
Gevonden is het nog niet en het zijn er waarschijnlijk meerdere.
Er zijn twee genen op chromosoom 6 die belangrijke kandidaat zijn,
maar de meest recente publicatie wees weer naar chromosoom 1.
Duidelijk Is dat schizofrenie, een van de belangrijke psychiatrische
aandoeningen, in families voorkomt en een genetische component
heeft.
Een aantal genen die de vatbaarheid voor suikerziekte verhogen zijn
op chromosoom 6 gelokaliseerd. Het zijn genen die coderen voor een
deel van het afweersysteem, wat het vermoeden versterkt dat diabetes
op jonge leeftijd kan ontstaan als na een gewone infectie het
afweersysteem zo wordt geactiveerd dat de insuline producerende
cellen in de pancreas als schadelijke indringers worden beschouwd en
worden aangevallen.
Op 6 zijn 75 ziektegenen bekend.
Chromosoom 7
Onder de 62 ziekteveroorzakende genen op chromosoom 7 zitten
twee klassiekers: het gen voor cystische fibrose en voor leptine.
Cystische fibrose (taaislijmziekte) is de meest voorkomende
(1 op 2500 baby's) erfelijke ziekte onder blanken. Na een
frustrerend lange zoektocht werd in 1989 de basevolgorde van het
gen vastgelegd. Een therapie op basis van de genetische kennis
is er echter nog niet. Wel is de diagnostiek sterk verbeterd.
Leptine, het eiwit dat wordt gemaakt door het obesegen, is een
tweede hit. Het werd gevonden dankzij een muizenmutant die
zich steevast moddervet eet.
Het patent op het obesegen was in het najaar van 1994 20 miljoen
dollar waard, maar bij proeven in mensen lijkt leptine
een beperkt effect te hebben.
Chromosoom 8
Op de chromosomen 5, 8 en 19 liggen genen die waarschijnlijk een
rol spelen bij de koortsstuipen die kleine kinderen soms krijgen.
In Europa maken 2 tot 5% van de peuters ooit een koortsstuip door,
maar in Azië is het wel 20%. Een ziektemechanisme is nog onbekend.
Ook van een gevonden epilepsiegen op chromosoom 8 is de functie nog
onbekend.
Hoe zeldzaam sommige genetische ziekten zijn blijkt
bij erythrokeratolysis hiemalis, ofwel de huidziekte van
Oudtshoorn. Die veroorzaakt huidschilfering in de winter en was alleen
in Zuid-Afrika bekend. Alle patiënten hebben dezelfde genafwijking
op chromosoom 8. Er is dus ooit één blanke founder geweest.
De vondst van een Duitse familie met de ziekte deed een Duitse
oorsprong vermoeden, maar de Duitsers hebben een andere mutatie.
Op chromosoom 8 zijn 50 ziektegenen gevonden.
Chromosoom 9
Onder de 56 ziektegenen op chromosoom 9 kan het ABL-gen chronische
myeloide leukemie (CML) veroorzaken. CML ontstaat door blootstelling
aan straling of sommige chemicaliën. In de leukemie-cellen is vaak
het Philadelphia-chromosoom te vinden, een verlengd chromosoom 9
waar een stukje van chromosoom 22 op is terechtgekomen. Het
verlengde chromosoom is onder de microscoop zichtbaar bij
chromosoomonderzoek van de kankercellen en was zo een hulpmiddel
bij de diagnose. Genetici hebben een jaar of vijf geleden opgehelderd
hoe leukemie ontstaat na de verhuizing van het brokstukje van 22
naar 9: het gen ABL dat codeert voor een eiwit dat celdeling
stimuleert wordt vastgeplakt aan een ander gen. Dat laatste gen is
veel vaker actief. Het gevolg is dat het ABL-eiwit veel te vaak
wordt afgelezen zodat ongecontroleerde celdeling en daarmee kanker
ontstaat.
Chromosoom 10
Op chromosoom 10 zijn 49 ziekmakende genen bekend. Een ervan toont
hoe een simpele mutatie tot dagelijkse overlast leidt. Onze genen
zijn niet alleen nodig voor groei en voortplanting; voor iedere
lichamelijke activiteit zet het regelsysteem genen aan om benodigde
eiwitten te produceren. Het gen PNLIP codeert voor de het door de
pancreas geproduceerde enzym dat vet splitst in vetzuren. Wie dit
lipase mist en toch vet eet heeft chronische diarree en zo is
deze - zeer zeldzame - ziekte ontdekt. Het gen is in 1991 gevonden.
De ziekte was overigens al met medicijnen die het pancreaslipase
bevatten te verlichten.
Er zijn honderden enzymen betrokken bij de spijsvertering. Die worden
steeds aan de hand van hun gen na een maaltijd geproduceerd en snel
daarna weer afgebroken.
Chromosoom 11
Het gen dat sikkelcelanemie veroorzaakt is één van de 98 bekende
ziekteveroorzakende genen op chromosoom 11. Sikkelcelanemie
is de meest voorkomende erfelijke ziekte onder mensen van het
negroïde ras (1 op de 650 geboorten). Het betrokken gen HBB
codeert voor het eiwit b-hemoglobine, een
zuurstoftransporterend eiwit in de rode bloedcellen. Aangedane
rode bloedcellen hebben een sikkelvorm. Daaraan dankt de ziekte
zijn naam. Bij sikkelcelanemie is één aminozuur in de
eiwitketen veranderd.
Thalassemie is een ernstiger defect in het zlefde eiwit, vaak
leidend tot de dood op kinderleeftijd.. Het zijn vanouds twee ziekten,
maar blijken te worden veroorzaakt door defecten aan één gen.
Vaak gaat het andersom en wordt één ziekte door meerdere gendefecten
veroorzaakt.
Chromosoom 12
Chromosoom 12 is de langste van de groep korte chromsomen. Er zijn
toch nog 65 ziekteveroorzakende genen op bekend. Naar één ervan
wordt bij alle pasgeborenen gezocht in het hielprikbloed.
Fenylketonurie (PKU) is een stofwisselings ziekte veroorzaakt door
het defecte enzym fenylalaninehydroxylase. Dat breekt het
aminozuur fenylalanine af. Als dat niet gebeurt ontstaat
zwakzinnigheid. Een fenylanaline-arm dieet voorkomt de
zwakzinnigheid grotendeels. Er zijn inmiddels in het betrokken PAH-gen
tientallen mutaties gevonden die PKU veroorzaken. Er zijn milde en
ernstige vormen van de ziekte, die zijn gecorreleerd met mutaties.
Sommige mutaties komen veel voor in Noord-Europa, andere vooral in
Zuid-Europa of Japan.
Chromosoom 13
Een echte genetische klassieker onder de 27 ziektegenen op chromosoom
13 is het retinoblastomagen. Het is vanouds bekend van een oogkanker
uitgaande van het netvlies die al bij jonge kinderen aan het licht
komt. Kinderen die de ziekte aan beide ogen krijgen lopen
ook een verhoogd risico op andere tumoren later in het leven.
Ziekte aan één oog is meestal een nieuwe mutatie, kennelijk laat in
de embryonale fase ontstaan. Ziekte aan beide ogen ontstaat vaak door
overerving van het dominant ziekmakende gen.
Chromosoom 14
De korte arm van chromosoom 14 (40 tot nu toe gevonden ziektegenen)
wordt voorlopig niet gesequenced, omdat dat technisch vrijwel
onmogelijk is. Hetzelfde geldt voor de korte armen van 13, 15, 21 en
22. Die chromosoomdelen bestaan bijna helemaal uit repetitief DNA.
Dat zijn duizenden keren herhaalde fragmenten DNA met steeds dezelfde
basevolgorde. Waarschijnlijk ligt er toch hier en daar een gen. Ook
het DNA op de verbinding van de korte en lange arm (centromeer) en
de uiteinden (telomeren) worden niet gesequenced.
Chromosoom 15
De ziekte van Tay Sachs heeft zijn genetische thuisbasis op
chromosoom 15. Tay Sachs komt veel voor onder Ashkenazi-joden.
Kinderen met de ernstige vorm worden dement, blind, raken verlamd
en sterven als ze twee of drie jaar oud zijn. Er bestaan ook
vormen van de ziekte (veroorzaakt door andere mutaties in het gen)
die pas op volwassen leeftijd tot uiting komen, met veel minder
ernstige verschijnselen. In streng-religieuze joodse families wordt er
eerst getest en dan pas getrouwd, om het voortbestaan van de
ziekte te verhinderen.
Chromosoom 16
Meer dan de helft van de mensen met rood haar heeft die kleur te
danken aan een variatie in hun gen voor
melanocortine 1 receptor (MC1R).
Roodbonte koeien onderscheiden zich ermee van hun zwartbonte
soortgenoten en labradorretrievers danken er hun kleurvariatie aan.
Het komt allemaal doordat wij zoogdieren twee huidpigmenten hebben
(pheomelanine en eumelanine, resp. rood en zwart). Eumelanine
wordt gemaakt via de melacortine 1 receptor en als die niet
goed werkt is er weinig zwart pigment.
Op chromosoom 16 zijn 49 ziektegenen gevonden.
Chromosoom 17
Op dit korte chromosoom zijn tot nu toe toch 73 ziektegenen geteld.
Twee ervan zijn belangrijk bij het ontstaan of voortbestaan van
borstkanker: p53 en BCRA1.
P53 is een tumorsuppressorgen dat een sleutelrol speelt in het
stilzetten van de celdeling zolang er nog fouten in het DNA
moeten worden gerepareerd. Het is een van de eerste ontdekte
tumorgenen en daardoor is zijn rol overschat.
BRCA1 is later gevonden en blijkt met BRCA2 (op chr. 13) - indien
gemuteerd - een belangrijke veroorzaker van borstkanker op jonge
leeftijd.
Chromosoom 18
Van de 25 ziektegenen op chr.18 is het gen MAFD1 het nog omstreden
resultaat vcan de speurtocht naar de genetische basis van manische
depressiviteit, een ziekte waarin opwinding afwisselt met ernstige
depressie. Ook chromosomen 4, 5, 11, 13, 22 en X hadden en hebben
kandidaatgenen voor de ziekte. Zelfs overerving op het mitochondriaal
DNA is overwogen, omdat de ziekte soms sterk via de moeder wordt
doorgegeven. De genetische oorzaak van deze ziekte is nog lang
niet opgelost.
Chromosoom 19
Over de ziektegenen die in de rest van dit overzicht aan de
orde komen zegt het niets, maar de onderzoekers van het Joint Genome
Institute in Walnut Creek California die in juni ruwe versies
van de chromsomen 5, 16 en 19 af hadden lieten
computerprogramma's naar genen zoeken. Op 19 liggen er zeker 353,
maar waarschijnlijker zijn het er tussen de 740 en 800. Tot nu toe
waren aan de hand van ziektes 65 genen op chromsoom 19 bekend.
Chromosoom 20
Op dit chromosoom zijn tot nu toe 24 ziektegenen ontdekt.
Daaronder bevindt zich het ADA-gen, dat codeert voor het enzym
adenosine deaminase. Als dit gen beschadigd is, leidt dat tot
complicaties in het afweersysteem. Patiënten die homozygoot
zijn - en dus twee foute kopieën erven - zijn er zeer slecht
aan toe. Ze ontwikkelen Severe Combined Immunodeficiency
(SCID). Verder ouderdomsdiabetes 2, obesitas, kinder-exceem,
de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, het Hallervorden-Spatz-syndroom
(afbraak van zenuwcellen, waarvan de genetische info, of een deel daarvan, op 20 ligt).
Chromosoom 21
De basenvolgorde van dit chromosoom is al in mei gepubliceerd:
het telt 225 genen. Daarvan waren er 21 als ziekteveroorzakende
genen bekend. Het syndroom van Down (mongolisme) is de bekendst
ziekte van op chromosoom 21. Dat is geen genafwijking, maar
het gevolg van een extra chromosoom 21.
Chromosoom 22
Het eerst ontrafelde chromosoom. Op chromosoom 22 zijn bij de
volgordebepaling 545 genen aangetroffen, waarvan er voorheen
pas 33 als ziektegenen bekend waren. het gen dat het DiGeorge
syndroom veroorzaakt is het bekendste. Bij deze erfelijke
ziekte treedt er een stoornis in het embryo op, waardoor de thymus
niet volledig ontwikkelt.
Chromosoom X
Een van de geslachtschromosomen. Op dit grote chromosoom zijn maar
liefst 162 ziektegenen gelokaliseerd. Omdat mannen slechts een
X-chrom. hebben zijn zij extra in het nadeel. Bekende voorbeelden daarvan
zijn spierdystrofie van Duchenne en het fragiele X-sysndroom.
Veel minder ernstig is X-gebonden kleurenblindheid, waar 8 % van de
mannelijke bevolking in West-Europa aan lijdt. 75% van hen mist een
goede kopie voor het groengevoelige oogpigment en een kwart mist het
roodgevoelige pigment.
Chromosoom Y
het mannelijk geslachtschromosoom met vier ziektegenen die verband
houden met het mannelijk geslacht. Drie ervan veroorzaken
azoöspermie: de man produceert geen goede spermacellen meer.
Het vierde gen, SRY, bepaalt het mannelijk geslacht. Als dit gen
beschadigd is, komen de testes niet tot ontwikkeling. Patiënten
zijn man maar hebben geheel of gedeeltelijk de uiterlijke kenmerken
van een vrouw.