Zien

Hulp voor staafjes

Het oog is ingewikkelder dan de schoolboeken suggereren, blijkt uit de artikel in het weekblad Nature van 12 juni 2003. Behalve de bekende staafjes en kegeltjes in het netvlies speelt nog een derde lichtreceptor een rol bij het zien, stellen onderzoekers van Johns Hopkins University School of Medicine daar.

Het derde type lichtgevoelige cellen ligt verspreid tussen de staafjes en kegeltjes. Ze scheiden de stof melanopsine af, die een rol speelt bij het besturen van de grootte van de pupilopening en van de biologische klok. Muizen waarin de melanopsine-cellen zijn uitgeschakeld vertonen geen normale pupilreflex, ook al zijn hun staafjes en kegeltjes nog intact.

I. Provencio, M.D. Rollag & a.M. Castrucci, Anatomie: Een lichtgevoelig netwerk in het netvlies van zoogdieren.
Nature 415, 493 van 31 jan. 2002.

Dit is een artikeltje van het Department of Anatomy, Physiology and Genetics, and the Circadian Research Center, Uniformed Services University, Bethesda, Maryland 20814, USA.
e-mail: iprovencio@usuhs.mil

Brief communication of abstract.

In het binnenste van het netvlies van de muis hebben we een uitgebreid netwerk van lichtgevoelige cellen ontdekt doordat we een antiserum tegen melanopsine, een soort fotopigment, hebben toegepast.
De immuunreactie hierop is waar te nemen in een (onder)groep van ganglioncellen in het netvlies die qua vorm lijken op die cellen die een verbinding maken met (= ofwel projecteren op) de nucleus suprachismaticus (NSC), nl. de eerste kern van het dag/nacht ritme (biologische klok).
Ons resultaat duidt aan dat dit dubbellagig fotogevoelig netwerk zich anatomisch onderscheidt van de lichtgevoelige staafjes en kegeltjes in de buitenste laag van de retina (netvlies) en doet vermoeden dat het niet bewuste lichtprikkels doorgeeft voor de regeling van de dag/nacht ritmen.

Blinde muizen kunnen met zenuwnet dag en nacht waarnemen.

Muizen zonder lichtreceptoren (kegeltjes en staafjes) in hun netvlies kunnen toch het licht/donkerritme van dag en nacht waarnemen, dankzij een netwerk van lichtgevoelige zenuwuitlopers in het netvlies.
Ignacio Provencio en zijn collega's van de Uniformed Services University in Bethesda ontdekten dit lichtgevoelige zenuwnetwerk in het netvlies van muizen met behulp van fluorescerende antilichamen die gericht waren tegen het pigment melanopsine (Nature, 31 jan. 2002).

Het is hoogst opmerkelijk dat het lichtgevoelige zenuwnetwerk in het veel bestudeerde oog niet eerder is opgevallen. Pas met een speciale kleuring die de exacte locatie van het lichtgevoelige pigment melanopsine weergaf, openbaarde de structuur zich aan de onderzoekers. Provencio en zijn collega's (die al langer vermoedden dat melanopsine een rol speelt bij de regulatie van de biolgische klok, zagen onder de microscoop een uitgebreid netwerk van zenuwuitlopers oplichten.
Op een dwarsdoorsnede van het netvlies was het lichtgevoelige netwerk zichtbaar als twee onderling verbonden lagen van zenuwuitlopers die zich tussen de ganglia en de laag met staafjes en kegeltjes bevonden. De ragfijne bedrading was verbonden met de eveneens oplichtende cellichamen van de zogeheten retinale ganglioncellen.

Uit eerder onderzoek is gebleken dat deze ganglioncellen uitlopers hebben die in verbinding staan met de suprachiasmatische kern (NSC) = nucleus supra chiasmaticus) in de hersenen. Neurobiologen zien de NSC als de zetel van de biologische klok, de plaats waar het 24-uursritme van activiteit, wordt gegenereerd.

Om het verschil tussen dag en nacht waar te nemen en het activiteiten patroon daarop af te stemmen heeft een dier een lichtdetectiesysteem nodig dat een algemene indruk geeft of het op een bepaald moment 'dag' of 'nacht' is.

In theorie zouden de kegeltjes en staafjes deze rol kunnen vervullen, bijvoorbeeld door de totale hoeveelheid opgevangen licht bij elkaar: op te tellen of deze van een bepaalde periode te middelen. Het nu gevonden lichtgevoelige zenuwnetwerk duidt er echter op dat muizen, en misschien ook andere (zoog-)dieren, hiervoor een apart anatomisch systeem hebben. Dat zou ook een anatomische verklaring bieden voor een eerdere waarneming: blinde muizen zonder staafjes en kegeltjes in de ogen kunnen hun biologische klok in een experimenteel veranderd licht-donkerregime nog wel bijstellen, maar muizen waarvan beide ogen geheel verwijderd zijn reageren daar niet meer op.

Oogkleur

Bron: GWP
De oogkleur wordt veroorzaakt door de weerkaatsing van licht op de donkere pigmentcellen in de achterste twee lagen van de iris. Het licht gaat daarbij door de meer of minder dicht gepigmenteerde voorste lagen van de iris. Als de voorste lagen weinig pigment (= melanine) bevatten, dan is de kleur blauw, is er veel dan is de iris bruin.

***********

Bron: Joost Hamelynck, Erfelijkheid van de oogkleur. Bulletin voor het Onderwijs in de Biologie 24 (147) 1993 p. 227-228
Regelmatig verschijnen nieuwe versies van biologieboeken. De erfelijkheidsleer wordt uitgebreid behandeld, inclusief verworven inzichten uit de moleculaire genetica. Opmerkelijk is, dat de auteurs deze inzichten vergezeld laten gaan door aloude voorbeelden van het uiterlijk van mensen. Het rollen van de tong, het kroezen van het haar, de vorm van het oorlelletje, maar vooral de overerving van de kleur van de ogen zijn als voorbeeld in trek. Over oogkleur wordt gemeld dat er één gen voor oog kleur is en dat de kleuren blauw en bruin tot stand komen via de twee verschillende allelen van dit gen. De overige oogkleuren wijt men aan het verschijnsel onvolledige dominantie (1) en andere pigmenten (2). Waar komen zulke voorbeelden in onze biologieboeken toch vandaan?

Oogkleur in onderzoek
De basis van de erfelijkheidsleer werd gelegd door de Oostenrijkse monnik Mendel, die in 1866 kruisingsproeven deed met erwten. Doordat hij zich bij zijn observaties beperkte tot bijvoorbeeld de vorm van de zaden, kwam hij wetmatigheden in de overerving op het spoor.
Zonder kennis van Mendels onderzoek schreef de Franse plantenveredelaar De Candolle in 1844 als eerste over de erfelijkheid van oogkleur bij mensen. De Candolle zocht naar overeenkomsten in de oogkleur tussen ouders en kinderen. Ouders met een lichte oogkleur bleken volgens hem vaker kinderen met grijze ogen (yeux gris) te hebben.
Een paar jaar later, in 1889, maakte de Engelsman Galton een indeling in acht verschillende oogkleuren. Hij was een gedreven verzamelaar van gegevens en onderzocht bijvoorbeeld stambomen van uitblinkers. Dit deed hij om inzicht te krijgen in de verschillen tussen individuen en in de erfelijkheid van die verschillen. Op grond van zijn overtuiging dat de (westerse) beschaving ten onder zou gaan als de uitblinkers in aantal afnamen, vond hij dat de soort mens door gerichte voortplanting (eugenetica) verbeterd moest worden.

Eugenetica
De Amerikaanse bioloog Davenport, met Galton één van de bekendste eugenetici, heeft eveneens aandacht besteed aan de oogkleur. Volgens hem had de Fransman De Candolle te weinig mensen onderzocht om betrouwbare uitspraken te kunnen doen (3). De overeenkomsten in de oogkleur van een aantal 'blanke' familiestambomen waren in 1907 zijn onderzoeksterrein. Hoewel Davenport de erfelijkheidsleer van Mendel niet kende, noemde hij bepaalde eigenschappen dominant. Dat zijn bij hem alle eigenschappen die in de volgende generatie vaker of in grotere mate voorkomen. Bij de oogkleur van 'blanken' is bijvoorbeeld bruin dominant over blauw. Wat later, in 1913, vond hij dat bij 'gemengde kruisingen van blanken en zwarten' oogkleur net zo doorgegeven werd als bij 'blanken' onderling.

Kleur van de iris
Davenport vermeldde ook hoe de kleur in het weefsel van het oog rot stand komt. De kleur van de iris bepaalt volgens hem de oogkleur. Voor blauwe ogen zorgt een pigment in de achterste laag van de iris, omdat de voorste laag van de iris doorzichtig is. Bruine ogen en andere tinten ontstaan, doordat er donkere pigmentkorrels (melanine) in die voorste laag zitten en het blauwe deel verhullen. Grijze ogen zouden een variatie op blauwe ogen zijn. Groene en lichtbruine ogen ontstaan wanneer het donkere pigment de reflectie van de iris voor een deel afschermt; bruine en bijna zwarte ogen komen dan tot stand door een vrijwel volledige verhulling met melanine. Voor vlekjes in de iris zijn kluitjes melaninepigmenten verantwoordelijk. Meer of minder melanine in de voorste laag van de iris bepaalt dus de oogkleur. Omdat deze hoeveelheid varieert, lijkt het waarschijnlijk dat verscheidene 'factoren' met de oogkleur samenhangen. Wat deze factoren zouden kunnen zijn, laat Davenport in het midden.

Zes factoren
Eén van de laatsten die zich met de oogkleur bezig hield, was de Amerikaanse onderzoekster Brues. Zij benadrukte dat erfelijke eigenschappen aan de hand van uiterlijke kenmerken alleen goed onderzocht kunnen worden, als er een duidelijke scheiding bestaat tussen degenen die een eigenschap wél en die hem niet hebben, zoals bijvoorbeeld bij bloedgroepen. Voor een eigenschap waarbij een geleidelijke overgang optreedt, zoals haarkleur, kan geen verband tussen het fenotype (hoe ziet het er uit) en het genotype (het erfelijk materiaal) gelegd worden via familiestambomen. Van in totaal driehonderd mensen uit Boston en omgeving onderzocht zij (onder andere) de kleur van de ogen bij familieleden. Zij keek daarbij naar de kleur, de achtergrondkleur, details in de kleur en de verdeling van de kleur over de iris. Op grond daarvan onderscheidde zij acht groepen, net als Galton. Haar voorzichtige conclusie was, dat er zes 'factoren' of 'groepen van factoren' zijn die de oogkleur van mensen bepalen. De resultaten van haar onderzoek publiceerde zij in 1946. De structuur van DNA (en daarmee de moleculaire basis van een gen) is dan nog niet ontdekt.

Hoeveel genen?
De Nederlandse geneticus Waardenburg komt in zijn overzichtswerk Genetics and Ophthalmology (genetica en oogheelkunde) uit 1964 tot de conclusie dat er verscheidene genen bij de oogkleur betrokken zijn.
In een vrij recent leerboek over erfelijkheid bij mensen (Human Genetics, 1983) staat dat oogkleur het resultaat moet zijn van meer dan één gen: het continue spectrum aan oogkleuren duidt daarop. Als er maar één gen voor zowel de blauwe als de bruine kleur is, waarbij blauw recessief is, dan zouden twee blauwogige ouders nooit een kind met bruine ogen kunnen krijgen. Het blijkt echter dat ouders met vrijwel volledig blauwe ogen een (licht-) bruinogig kind kunnen krijgen. Dat kan alleen worden verklaard als men aanneemt dat er meer dan één gen voor bruine oogkleur is. Men krijgt dan bruinere ogen naarmate men meer bruine-kleur-genen erft. Als beide blauwogige ouders nu juist die genen voor een beetje bruin aan het kind hebben doorgegeven, dan krijgt het kind lichtbruine ogen.

De meeste mensen onderscheiden echter maar twee oogkleuren: blauw en bruin. Dat heeft geleid tot het onjuiste idee dat oogkleur bepaald wordt door één gen, waarbij het 'bruine allel' van dat gen dominant is over het 'blauwe allel'.

Welke genen de oogkleur bepalen, weet men dus niet. Per definitie vormt een gen de code voor een eiwit. Meestal spelen er zich vele biochemische processen af tussen het aflezen van de code in één of meer genen voor de produktie van eiwitten en de uiteindelijke eigenschap. Naar de eiwitten waarvoor de genen het recept bevatten en de biochemische processen die volgen om uiteindelijk de oogkleur te bepalen, heeft men (nog) niet gezocht. Uit de literatuur blijkt dat het is gebleven bij bestudering van de oogkleur bij verwanten.

Doel van het onderzoek
Dit type onderzoek heeft weinig overeenkomsten met modern genetisch onderzoek, dat zich afspeelt op het niveau van eiwitten en celprocessen. Om kleurenblindheid te begrijpen, heeft men bijvoorbeeld onderzocht hoe mensen kleuren kunnen zien; de genen van de eiwitten die daarbij een rol spelen, zijn inmiddels bekend. Het vergroten van het inzicht in het ontstaan van erfelijke ziekten is een belangrijk onderzoeksdoel van de genetica.

Galton en Davenport hadden een heel ander doel voor ogen. Zij wilden door hun onderzoek aantonen dat de menselijke soort verbeterd kan worden, omdat er goede en minder goede erfelijke factoren zijn. Volgens die redenering kon een familie, een sociale klasse of een ras minderwaardig zijn, omdat de leden ervan bijvoorbeeld minder goede intellectuele prestaties leverden c.q. geen blauwe ogen hadden. Alleen superieure mensen of rassen zouden zich volgens hen mogen voortplanten.

Hardnekkige voorbeelden
Mensen zoals Galton en Davenport gebruikten de erfelijkheidsleer om de destijds vanzelfsprekende klasseverschillen en racistische ideeën te voorzien van een wetenschappelijke onderbouwing. Daarom waren uiterlijke kenmerken zoals de kleur van de ogen en de huid of het kroezen van haar volgens hen het onderzoeken waard. Dat standpunt is allang verlaten. Wat rest zijn hardnekkige voorbeelden zoals oogkleur. Ze staan overigens niet alleen in schoolboeken. In tentoonstellingen, artikelen en voorlichtingsmateriaal komt men dit soort voorbeelden herhaaldelijk tegen.

Informatiekrant 'Genen in het spel'
De stichting Bio-Wetenschappen en Maatschappij heeft een nieuwe informatiekrant uitgebracht over genetica, met daarin artikelen en interviews over onder andere gentherapie, het menselijk genoom project, en onderzoek van embryo's.
De informatie krant kan - tegen vergoeding van de verzendkosten - besteld worden bij: stichting Biowetenschappen en Maatschappij, Postbus 19301, 3501 DH Utrecht, tel. (030) 31 59 15.

Noten
1. De verklaring "onvolledige dominantie" is om twee redenen niet juist. Ten eerste zouden dan drie verschillende oogkleuren kunnen voorkomen omdat de twee allelen bruin (A) en blauw (a) van het gen maar op drie manieren gecombineerd kunnen worden tot een kleur: bruin (AA), lichtbruin (Aa) en blauw (aa). Onvolledige dominantie zou dus één kleurencombinatie meer opleveren dan volledige dominantie, namelijk lichtbruin (Aa). Andere kleuren zouden niet kunnen voorkomen. Ten tweede zouden twee (homozygoot) blauw- of bruinogige ouders altijd kinderen met blauwe respectievelijk bruine ogen moeten krijgen, wat ook niet het geval blijkt te zijn.

2. Het bestaan van deze pigmenten is door Davenport geopperd, maar volgens Waardenburg is dit nooit bewezen.

3. Veel kennis van de Franse taal had Davenport waarschijnlijk niet toen hij het werk van De Candolle las, voor hem was gris 'grijs' hetzelfde als hazel 'lichtbruin'.

**********

Erfocentrum - Oogkleur

In grotendeels eigen uitleg laat ik hier de inhoud volgen:

Oogkleur
Vr. Welke genen bepalen je oogkleur?
Antw.: De oogkleur wordt door verschillende factoren bepaald. Zo spelen 'kleur-bepalende' en 'oogsubstantie' genen een rol, maar ook de genen die 'spikkeltjes' in het oog veroorzaken zijn van invloed op de kleur. Daarnaast is het zo dat sommige kleurbepalende genen dominant zijn over andere genen. Zo is de bruine kleur het meest dominant, dan het groen en het minst dominant is blauw (Herhaal: bruin dominant over groen en blauw en groen alleen dominant over blauw. Al deze factoren maken het uiterst complex om uit te leggen hoe overerving van oogkleur verloopt.

Ter illustratie: ouders met blauwe ogen kunnen een kind krijgen met (licht)bruine ogen, al komt het weinig voor, en het hebben van bruine ogen kan een of meer generaties verborgen blijven en dan opeens komt het wel tot uitdrukking.

Om duidelijk te maken hoe het mechanisme van overerving werkt wordt in het volgende voorbeeld gedaan alsof er slechts twee genen betrokken zijn. Van de meerdere genen die de oogkleur (vgl. huidskleur) bepalen zijn de meest bekende het 'green eye' óf gey-gen en het 'brown eye' of bey2-gen. Het gey-gen heeft de allelen groen (G) en blauw (g) en het bey2-gen bruin (B) en blauw (b).
N.B.: Dit is een geval met epi- en hypostatische factoren waarbij de genen niet zijn gekoppeld! Zie Dihybride kruising met epi- en hypostatische factoren (onafhankelijk en autosomaal).

Aangezien iedereen twee allelen van elk gen heeft levert dat al 3 x 3 = 9 verschillende genotypen , nl. BBGG - bruin, BBGg - bruin, BBgg - bruin, BbGG - bruin, BbGg - bruin, Bbgg - bruin, bbGG - groen, bbGg - groen, bbgg - blauw. Als ouder 1 bruine ogen heeft door de werking van het heterozygote bey2-gen en tevens de werking van het heterozygote gey-gen en ouder 2 dito dan kunnen hieruit de volgende genencombinaties ontstaan:

Generaties:	Genotypen			Fenotypen

P:  		BbGg x BbGg			bruin x bruin


vanwege onafhankelijkheid


"P": 		Bb x Bb en 			bruin x bruin en
		Gg x Gg				groen x groen

"F1"		1/4 BB + 2/4 Bb + 1/4 bb	3/4 bruin + 1/4 blauw
		1/4 GG + 2/4 Gg + 1/4 gg	3/4 groen + 1/4 blauw

F1		1/16 BBGG + etc			9/16 bruin/groen = bruin
						3/16 bruin/blauw = bruin
						3/16 groen/blauw = groen
						1/16 blauw/blauw = blauw
In de F1 dus
12/16 = 75 % bruin en
 3/16 = 18,75 % groen en
 1/16 = 6,25 % blauw.

Het schema verklaart echter niet het voorkomen van grijze ogen en de verschillende tinten in oogkleur. Daarvoor zijn dan weer andere genen verantwoordelijk. Als je dit alles nog eens wilt nalezen of meer informatie wilt over intermediaire en codominante overerving van oogkleur, haarkleur en huidkleur, leen dan het volgende boek uit de openbare bibliotheek:

Onze genen: handboek menselijke erfelijkheid geschreven door
Marnix Cokelaere & Pol Craeynest.
Uitgeverij: Acco, 1998.
ISBN 90-334-4126-8.
(Hoofdstuk 4.3)

**********

Swaab over hersenen

Blinde ouderdom

Er is een middel tegen ouderdomsblindheid.
Of eigenlijk twee.
Het een is duur, het ander is ontwikkeld als medicijn tegen darmkanker.

Mijn vader werd in het laatste jaar van zijn leven blind. Hij is 89 geworden. We gingen 12 jaar geleden wekelijks samen naar Leiden voor een laserbehandeling met het doel de degeneratie van het netvlies te stoppen. Het netvlies is tijdens de ontwikkeling ontstaan als een uitstulping van de hersenen. Hier wordt licht omgezet in elektrische signalen die door de oogzenuw naar het achterste deel van de hersenen worden getransporteerd, waarna we zien.

Toen ik de eerste keer met mijn praktisch blinde vader aan de arm de Leidse universiteitskliniek binnen kwam zei ik: "Hier moeten we naar rechts". "Hoe weetje dat, ben je hier eerder geweest?", vroeg hij. "Nee, maar er hangt daar een groot bord met een oog erop en een pijl naar rechts, vandaar", legde ik hem uit. "Ik ben benieuwd hoe ze hier de afdeling gynaecologie en verloskunde annonceren", antwoordde hij ad rem.

Hij had de meest voorkomende vorm van ouderdomsblindheid: macula-degeneratie. Precies onder de gele vlek, de macula, dat is het deel van het netvlies waarmee je het beste ziet, groeien bij deze ziekte nieuwe vaatjes uit. Door de nieuwvorming van vaatjes wordt het netvlies verwoest en verdwijnt het zien, beginnend met het midden van het blikveld. Eerst ontstaan er vertekeningen in wat je ziet, dan ontstaat daar een zwarte vlek in het midden die gaandeweg groter wordt.
Bij de natte vorm van macula-degeneratie gaan de nieuwgevormde vaatjes bovendien lekken. Lezen en schrijven worden al snel onmogelijk en op den duur kan men zelfs grote structuren niet meer herkennen.

Na de eerste laserbehandeling in Leiden rekende ik mijn parkeerkaart af in de automaat, waarop een buitengewoon vriendelijke vrouwenstem op een bandje zei:" Vergeet niet uw wisselgeld uit het laatje te nemen". Die stem had blijkbaar iets bijzonders, want mijn vader vroeg: "Ken je die juffrouw?" Op de terugweg uitleiden naar Amsterdam vroeg hij:" Welke maand is het?" ,Januari", antwoordde ik." Vreemd", zei mijn vader, "dat is toch veel te vroeg voor de bloembollen?" Door de fluorescerende stof, die hij ingespoten had gekregen om de woekerende vaatjes in het netvlies zichtbaar te maken voor de laserbehandeling, zag hij alles geel. Hij zag dus haast niets meer, en door de lasertherapie werd het proces helaas niet gestopt.

Na zijn overlijden kwam er een betere laserbehandeling ter beschikking, en nu is er een effectieve therapie, waarover Reinier Schlingemann, oogarts in het AMC, laatst een prima overzicht tijdens onze Internationale Summerschool gaf. De nieuwe vaatjes, die het netvlies verwoesten, groeien uit onder invloed van een molecuul, dat vascular endothelial growth factor (VEGF) heet. Er zijn nu antistoffen ontwikkeld die VEFG remmen en zo de vorming van nieuwe vaatjes tegen gaan, zoals Avastin.
De stof moet maandelijks met een heel dun naaldje in het oog geïnjecteerd worden om het proces te stoppen. Er is nu ook een soortgelijk middel ontwikkeld, maar dan speciaal voor het oog, Lucentis. Bij ruim 90% van de patiënten zou dit medicijn het ziekteproces stabiliseren, bij eenderde van hen het gezichtsveld zelfs verbeteren. Lucentis is een kleiner molecuul en zou daarom volgens de fabrikant minder bijwerkingen in het oog geven dan Avastin maar het is 30 maal duurder. Avastin werkt ook, en er is nooit in een vergelijkend onderzoek aangetoond dat Lucentis inderdaad beter is. De oogafdelingen konden zich de kosten niet permitteren, en bleven Avastin voorschrijven.

Vervolgens is er in 2007 een proefprocedure gestart door een advocaat die met één patiënt naar de medische tuchtraad stapte om behandeling met Lucentis af te dwingen. Via Kamervragen werd getracht een onafhankelijk vergelijkend onderzoek af te dwingen naar de effectiviteit en de bijwerkingen van de twee middelen.
Zo'n onderzoek gaat er nu komen door Nederland heen onder leiding van Dr. Schlingemann. Zo'n 300 macula-degeneratie patiënten zullen gedurende een jaar elke maand een injectie met Avastin of Lucentis krijgen.

Andere vormen van therapie voor macula-degeneratie zijn ook in ontwikkeling. In een heel korte tijd is macula-degeneratie van een fatale in een behandelbare oogziekte veranderd. De doorbraak voor de behandeling van deze oogziekte kwam door Avastin, dat oorspronkelijk ontwikkeld is als medicijn tegen darmkanker. Zoiets komt vaak voor in de geneeskunde. Je kunt nog zo gericht werken aan de ontwikkeling van een behandeling voor een bepaalde ziekte, maar de doorbraak komt toch vaak onverwachts uit een heel andere hoek.

Dick Swaab

De auteur is hoogleraar in de neurobiologie aan de Universiteit van Amsterdam. Hij is verbonden aan het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen. Vragen en reacties kunt u sturen naar zbrieven@nrc.nl

M.v.g. G. Nevenzel.

Overzicht van onderwerpen.