Ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington of de chorea van Huntington is een autosomaal dominant erfelijke, chronisch progressieve, ongeneeslijke vorm van chorea. De ziekte begint in de regel na het 35ste jaar.
G. Huntington was een Amerikaans arts die leefde van 1851-1916.
Chorea (Grieks: 'dans') wordt gekenmerkt door plotselinge onwillekeurige, gecoördineerde bewegingen.

HUNTINGTON HOUDT OOK VERBAND MET BLOKKADE VAN GROEIFACTOR

Mensen met de ziekte van Huntington hebben een mutatie in het gen voor het eiwit huntingtine. In zijn ziekmakende vorm ontregelt huntingtine een deel van de hersenen, onder meer doordat allerlei belangrijke eiwitten eraan blijven plakken. Het gemuteerde eiwit verhindert echter ook de vorming van een groeifactor die nodig is om de getroffen hersencellen in stand te houden. Dat komt doordat er één eiwit is dat juist aan huntingtine moet blijven plakken, maar dit niet doet. Dit eiwit dringt de celkern binnen en blokkeert er het gen voor de groeifactor (Nature genetics, online 27 juli 2003).

De meeste patiënten met de ziekte van Huntington zijn tussen 40 en 60 jaar als de ziekte toeslaat in een deel van de hersenen dat striatum heet. De aanleg voor de ziekte hebben zij echter hun hele leven al, want Huntington is een dominant overervende aandoening. Wie één exemplaar van de mutatie heeft meegekregen, krijgt de ziekte. De kinderen van een patiënt hebben daardoor 50 procent kans om de ziekte ook te krijgen, maar zijn meestal al geboren tegen de tijd dat een van de ouders Huntington blijkt te hebben. De ziekte ontstaat vrij plotseling: de patiënt krijgt steeds erger wordende psychiatrische problemen, dementie en chorea: snelle spiercontracties op wisselende plaatsen in de ledematen of romp.

Een therapie is er vooralsnog niet en de patiënten overlijden na een aantal jaren. Naar therapieën wordt gezocht door op moleculair niveau de veranderingen te onderzoeken die de mutatie in het striatum teweegbrengt. Daarbij wordt gebruik gemaakt van muizen waarin kunstmatig het gemuteerde gen is ingebracht of het normale gen is verwijderd. Bij deze dieren zijn cellen uit het striatum gehaald en opgekweekt.

In zo'n celkweek stuitten Milanese onderzoekers drie jaar geleden op het gen voor de groeifactor BDNF (brain derived neurotrophic factor). BDNF is nodig voor het in stand houden van de striatumcellen, maar bleek in aanwezigheid van gemuteerd huntingtine niet te functioneren. De Italianen ontdekten dat dit kwam doordat de promotor van het gen, het deel dat bepaalt of het gen al dan niet wordt afgelezen, niet werkte. Met hulp van collega's uit Canada en Finland hebben zij nu ontdekt dat normaal huntingtine in het cytoplasma van striatumcellen een klein eiwit, REST/NRSF* genaamd, bindt. Daardoor wordt voorkomen dat REST/NRSF in de celkern binnendringt. Als de cellen gemuteerd huntingtine bevatten blijft dit eiwitje vrij in het cytoplasma rondzwemmen en kan het ook de celkern in. Daar blokkeert het de activering van een aantal genen, waaronder dat voor BDNF.

De onderzoekers denken dan ook dat medicijnen die kunnen voorkomen dat REST/NRSF de celkern binnendringt van belang zijn voor een toekomstige therapie van de ziekte van Huntington.
(Huup Dassen - 2003)

* neuronal repressor element 1 (RE1) silencing transcription factor/neuron-restrictive silencer factor, REST/NRSF

MUTATIE HUNTINGTON-GEN IS ZENUWGROEI-FACTOR BDNF TE VEEL

Onderzoekers van de universiteit van Milaan hebben belangrijke details ontdekt over het ontstaan van de ziekte van Huntington. Dat is een erfelijke ziekte van de hersenen die ontstaat door een mutatie in het gen voor het eiwit huntingtine. Met steun van enkele collega's uit de VS, Canada en Zweden vonden zij dat het normale 'wildtype' huntingtine de productie van de brain derived neurotrophic factor (BDNF) bevordert. Deze 'uit de hersenen komende zenuwvoedende factor' is een eiwit dat onmisbaar is voor het instandhouden van de zenuwcellen van het striatum, het deel van de hersenen dat bij de ziekte het zwaarst wordt getroffen (Science, 14 juni 2001).

De ziekte van Huntington is een erfelijke aandoening die dominant overerft: kinderen van een Huntington-patiënt hebben 50 % kans op de ziekte. De ziekte slaat meestal toe als de patiënten tussen 35 en 60 jaar oud zijn en kenmerkt zich door het ontstaan van dementie en chorea: snelle spiercontracties op wisselende plaatsen in de ledematen of romp. Het verantwoordelijke gen, in 1993 ontdekt, ligt op chromosoom 4.

Tot nog toe was het idee dat het eiwit van de mutatie plakkerig wordt, waardoor in de getroffen cellen een dodelijk moleculair sneeuwbaleffect optreedt, omdat allerlei eiwitten aan huntingtine blijven kleven. Dit proces voltrekt zich voornamelijk in het striatum, een onderdeel van de grote hersenen.

Medicijnen tegen de ziekte zijn er niet. Dat komt onder meer doordat over de normale functie van huntingtine erg weinig bekend is. Eigenlijk alleen dat het in de hersenschors en het striatum een rol speelt bij de vorming en instandhouding van zenuwcellen en apoptose (geprogrammeerde celdood) van deze cellen tegengaat.
Om hier meer over te weten te komen, maakten de Italiaanse onderzoekers celkweken van hersencellen van muizen met en zonder de gevreesde Huntington-mutatie. Vervolgens gingen zij na of de mutatie invloed had op de productie van zenuwgroeifactoren door de gekweekte cellen. Zij vonden daarbij dat de gemuteerde cellen ongeveer half zoveel BDNF aanmaken dan de wildtype cellen. Het BDNF-gen in de gemuteerde cellen bleek minder frequent te worden afgelezen, Dit effect bleek alleen in zenuwcellen op te treden en niet in andere celtypen. Onderzoek van de hersenen van overleden Huntington-patiënten bevestigde het beeld dat door het onderzoek aan gekweekte muizencellen was ontstaan.

Onderzoeksleidster Elena Cattaneo concludeert dat de gangbare visie over het ontstaan van de ziekte van Huntington aangepast moet worden. Bovendien is volgens haar nu duidelijk dat onderzoek naar een mogelijke therapie kan beginnen bij stoffen die, net als huntingtine, de expressie van het BDNF-gen kunnen versterken.
(Huup Dassen - 2001)

M.v.g. G. Nevenzel.

Overzicht van onderwerpen.