Antibiotica en resistentie

ESBL-bacterie komt

Extended Spectrum Bèta-Lactamase - bacterie

Resistente ESBL-bacteriën zorgen voor steeds meer problemen in ziekehuizen.
Maar komen ze uit kippenschuren?

VORIGE maand werd een 63-jarige man opgenomen in het UMC Utrecht met een ernstige blaasontsteking. Hij had er bloedvergiftiging door gekregen. Dat is een levensgevaarlijke infectie die met een infuus met antibiotica moet worden behandeld. De artsen gaven hem meteen ceftriaxon, een standaardmiddel bij dit soort infecties.
Tegelijkertijd deden de artsen een bloedtest om te bepalen of de bacterie gevoelig was voor het antibioticum. Toen na ànderhalve dag de uitslag kwam (sneller gaat het niet), bleek dat middel niet zou werken. De patiënt, zo wees de test uit, was besmet met de gevaarlijke ESBL-bacterie.

Die is resistent tegen allerlei soorten antibiotica. De man verhuisde naar een eigen kamer, in isolatie, dokters en verplegers trokken voortaan handschoenen en een schort aan als ze hem behandelden. En zijn infuus werd gevuld met meropenem, een ander type antibioticum. Dokters gebruiken het zo min mogelijk. Het is het medicijn dat ze achter de hand houden voor infecties met zeer resistente bacteriën. Met meropenem knapte de man wel op.

Artsen maken dit de laatste jaren vaker mee. Vrijdag 9 april sloegen artsen, biologen en dierenartsen alarm over ESBL-bacteriën. Aan de demissionaire ministers van Landbouw en Volksgezondheid schreven ze dat ESBL "een ernstig probleem in opkomst" is. Ze wezen daarbij naar kippenboeren. Bij "een belangrijk deel" van de Nederlandse patiënten met een ESBL had de bacterie genetische overeenkomsten met die van kippenboerderijen, schreven de wetenschappers. Dat was wereldwijd nooit eerder vertoond. Diezelfde dag nog zeiden ministers Verburg en Klink dat het antibioticumgebruik in de veehouderij in de komende drie jaar moet halveren.
ESBL staat voor extended spectrum bèta-lactamases. Het wil zeggen dat het om een bacteriesoort gaat die een enzym bezit waarmee hij allerlei antibiotica onschadelijk maakt.


RODE VAKJES "Bij deze bacterie blijft alleen meropenem over als behandeling", zegt arts-microbioloog Miquel Ekkelenkamp. Op zijn computer toont hij de labuitslagen van de genoemde patiënt. Een stuk of twintig vakjes, één vakje voor elk antibioticum dat het ziekenhuis ter beschikking heeft. Bijna alle vakjes zijn rood - resistent, betekent dat. Typisch voor bepaalde ESBL-bacteriën. Ekkelenkamp: "Vijf jaar geleden zagen we ze bijna nooit." Nu is er bijna elke maand een nieuwe patiënt met een bloedvergiftiging dooreen ESBL-bacterie, zoals die 63-jarige man.

In alle Nederlandse ziekenhuizen samen zijn er nu jaarlijks naar schatting 200 patiënten met zo'n ernstige infectie. Dat aantal is in de afgelopen vijf jaar verdubbeld. Er zijn, in het ziekenhuis, nog eens 250 patiënten ziek door een andere ESBL-infectie. Die patiënten hebben een nierbekken- of een galwegontsteking. Nog eens duizenden patiënten, bij de huisarts, hebben een simpele blaasontsteking (oftewel een urineweginfectie) met een ESBL-bacterie.

ESBL is de afgelopen weken in het nieuws gekomen als een infectie die nog maar met één soort antibioticum te behandelen is: carbapenems als laatste redmiddel. Zo erg is het niet.
Binnen de ESBL-bacteriën is er ook weer variatie. Bij ongeveer een derde van de patiënten werken alleen die carbapenems, zoals meropenem.

Op dezelfde afdeling als Ekkelenkamp werkt hoogleraar medische microbiologie Marc Bonten. Hij zegt: "Op de ladder naar 'helemaal geen behandeling meer beschikbaar' zijn we met ESBL bij de bovenste tree aangekomen. En nieuwe typen antibiotica zijn nietin aantocht."


KLUITJE Overal waar antibiotica worden gebruikt, ontwikkelen bacteriën resistentie tegen die medicijnen. In ziekenhuizen verspreiden die zich snel. Veel zieke mensen met een verzwakt afweersysteem, die langdurig antibiotica krijgen, liggen op een kluitje. Alle niet-resistente bacteriën leggen het loodje. De schaarse exemplaren die er wél tegen bestand zijn, kunnen snel groeien. Zo heeft de medische wereld al veel epidemieën met resistente bacteriën gekend.

De bekendste was totnutoe MRSA (de multi-resistente Staphylococcus aureus). Dat is een huidbacterie, heel anders dan de ESBL-soorten die darmbacteriën zijn. MRSA veroorzaakte evenveel zorgen omdat hij, net als ESBL, tegen meerdere klassen van antibiotica resistent is. Dat was tien jaar geleden, vertelt Bonten. Veel zieke Nederlanders lagen in strikte isolatie in ziekenhuizen, zeker toen een MRSA-test nog vier of vijf dagen in beslag nam. "Toen er nieuwe middelen kwamen, was de druk van de ketel."

Nu is er ESBL. In het afgelopen decennium verspreidde de epidemie zich over de wereld. Niet alleen in ziekenhuizen, de traditionele plek waar resistente bacteriën een kans krijgen - maar inmiddels ook in de samenleving. In de meeste andere landen is het erger dan hier.

ESBL-bacteriën zijn dus niet één bacteriesoort. Het zijn bacteriën die de eigenschap hebben verworven om antibiotica af te breken. ESBL-resistentie komt bijvoorbeeld voor bij de darmbacteriën E. coli en (in Nederland in minder mate) en bij Klebsiella pneumoniae. ESBL'S bestaan al sinds de jaren tachtig, maar ze worden tegen steeds meer soorten antibiotica resistent, en blijven niet meer binnen de ziekenhuismuren.

ESBL-bacteriën zijn alleen voor verzwakte mensen gevaarlijk: kankerpatiënten, chronisch zieken, bejaarden. Ze krijgen -van hun eigen darmbacteriën- een blaasontsteking die zo uit de hand loopt dat ze bloedvergiftiging krijgen, of ze lopen een andere infectie op, meestal in de buik. Wie van een gewone E. coli niet doodziek wordt, wordt het van een ESBL ook niet.

Maar van die 200 Nederlanders die -al ernstig verzwakt- wél een ernstige infectie door een ESBL-bacterie krijgen, overlijdt 20 tot 30 procent in het ziekenhuis. Mogelijk is de kans om te sterven groter doordat de bacteriën resistent zijn, want de patiënt krijgt, net als de 63-jarige aan het begin van dit stuk, één of twee dagen een antibioticum dat niet werkt. Een snellere ESBL-test bestaat niet. Het laatste-red-middelantibioticum blijft in de kast tot het niet anders kan, om de kans dat de bacterie ook daartegen resistent wordt zo klein mogelijk te houden.


KIPPENBOERDERIJ In het advies van begin april aan Verburg en Klink zoeken de artsen en microbiologen de oorzaak en de oplossing voor een groot deel buiten het ziekenhuis. Bij "een belangrijk deel" van de Nederlandse patiënten met een ESBL had de bacterie genetische overeenkomsten mef die van kippenboerderijen, schreven ze.

Maar uit de cijfers, deze week gepresenteerd op een Nederlands congres, blijkt dat er slechts bij 13 procent van de patiënten een overeenkomst is. Elk jaar hebben zo'n 25 ernstig zieke Nederlanders dus een 'kippen-ESBL'.

Waar hebben al die andere patiënten hun ESBL-bacterie dan vandaan? Onderzoeker Ellen Stobberingh van het academisch ziekenhuis in Maastricht zegt desgevraagd: "Het is nu een hype om naar de dierenartsen te wijzen die veel antibiotica voorschrijven. Maar het is niet zo dat de humane geneeskunde achterover kan leunen."

Feit is dat kippenschuren in Nederland vol zitten met resistente ESBL-bacteriën. En op het kippenvlees in de winkel zitten die bacteriën ook. Overigens: voor een gemiddelde consument is ESBL op kip ongevaarlijk. De kans is veel groter dat je door een halfgare kip diarree krijgt van de Salmonella of de Campylobacter-bacteriën die óók op kippenvlees zitten.
Maar zijn kippen belangrijk voor de opkomst van ESBL in Nederland?

Nederlandse kippen hebben E. coli-bacteriën in hun darm met twee vormen van ESBL-resistentie, CTX-M-l en TEM-52. Europese patiënten zijn ook wel eens met CTX-M-l besmet, maar meestal met andere types. Daarom is het bijzonder dat Nederlandse microbiologen nu wél een precieze overeenkomst zien, zij het bij slechts 13 procent van de patiënten. Dierenarts prof. Dick Mevius (Centraal Veterinair Instituut en Universiteit Utrecht) en arts-microbioloog Maurine Leverstein-Van Hall (RIVM en UMC Utrecht) vonden vorig jaar dat die patiënten, net als de Nederlandse kippen, besmet zijn met CTX-M-l of TEM-52, en ook nog met een specifieke vorm daarvan.
Toevallig publiceerden Spaanse biologen juist deze week óók dat ze soms precieze overeenkomsten vonden tussen ESBL bij kip en mens.


ZURE MAAG De vraag blijft in hoeverre mensen besmet kunnen raken door het eten van vlees."We hebben net een stuk kip gevonden dat helemaal onder de ESBL zit", zegt Leverstein. "Maar meestal zijn de concentraties heel laag. Als je die bacteriën opeet, moeten ze ook nog door de zure maag heen. Wij betwijfelen of eten de enige bron is van die kippen-ESBL-genen." Misschien is er iets heel anders aan de hand, en hebben de ESBL'S van kip en mens dezelfde, onbekende bron, suggereert Leverstein.

Die andere 87 procent van de patiënten kunnen hun ESBL'S echt overal vandaan hebben. In elk land zijn bacteriën al decennia blootgesteld aan antibiotica in het ziekenhuis, uit de apotheek, van de boerderij. En, om het ingewikkeld te maken, aan bodemvervuiling. Bacteriën die tussen de zware metalen groeien worden, gek genoeg, ook resistent tegen antibiotica. De Nederlandse bodembacteriën zijn de afgelopen twintig jaar steeds resistenter geworden.

Resistente bacteriën steken met gemak de grens over. Zweedse microbiologen maten ESBL in de poep van vakantiegangers - hun werk staat deze maand in het Scandinavia Journal of Infectious Diseases. Liefst 36 procent van de toeristen die terugkeerden uit een niet-Europees land hadden ESBL'S in hun ontlasting, tegen 3 procent van de vakantiegangers die in Europa waren gebleven. En, blijkt uit onderzoek van Leverstein in Nederland: bij een op de drie mensen leeft zo'n bacterie een half jaar later nog steeds in de darmen.


CONTROLE Kortom, er is een wereldwijd reservoir aan resistente bacteriën dat niet buiten de deur te houden is. De Spaanse ESBL-specialist Jesús Rodríguez-Baño mailt: "Nergens is de situatie onder controle."

In Nederlandse huisartsenpraktijken had 1% van de vrouwen met een simpele blaasontsteking een infectie met ESBL, mat onderzoeker Ellen Stobberingh. Dat lijkt weinig maar is wel een vertienvoudiging ten opzichte van vijf jaar geleden. Vergeleken met andere landen valt het toch weer mee.
In Spanje is volgens Rodríguez-Baño wel 5 tot 12% van de bevolking drager. De resistentie in de bevolking neemt dus toe, en, zegt hoogleraar Bonten: "Het ziekenhuis is een soort aanjaagsysteem." Chronische zieken gaan ziekenhuis in, ziekenhuis uit. In de loop der jaren krijgen ze meermalen een antibioticumkuur tegen infecties die ze doormaken, of uit voorzorg, bij operaties. Misschien worden ze opgenomen in het verpleeghuis. Bonten: "De hygiëne is er vaak wat minder."
Hoeveel ESBL-resistentie in verpleeghuizen voorkomt is onbekend. Stobberingh onderzoekt dat nu.

Over de rol van het ziekenhuis zegt Bonten: "De 35 ernstig zieke ESBL-patiënten die we vanaf begin 2008 verpleegden, hadden bijna allemaal een uitgesproken risico om de bacteriën in het ziekenhuis op te lopen." Behalve naar de kippenschuren kijken de microbiologen dus ook kritisch naar hun eigen ziekenhuis. De ziekenhuishygiënisten in het UMC Utrecht spelen met het idee om in de toekomst patiënten strenger te isoleren, vertellen ze. Maar er zijn in de Nederlandse ziekenhuizen niet genoeg eenpersoonskamers om álle ESBL-patiënten apart te leggen. Bonten besluit: "We voorkomen nu 95 procent van de potentiële besmettingen. En in ons ziekenhuis hebben we geen grote uitbraken. Maar ik denk dat verspreiding in het ziekenhuis nooit helemaal te voorkomen is."

Hester van Santen

MDR
Bacteriën hebben tegen de veelheid van afweerstoffen die planten en farmaceuten tegen hen in het geweer brengen in principe een heel simpel verdedigingssysteem ontwikkeld. Voor hun zogenaamde multidrugresistentie- MDR produceren ze export-eiwitten die een heen heel scala van gifstoffen kunnen herkennen en daarmee de cel uit kunnen werken. In de berberis zitten echter nog weer stoffen die dit naar buiten werken nog kunnen verhinderen. Daaraan danken de giftige alkaloïden van de berberis hun antibacteriele werking. Zulke twee-component systemen openen een nieuw perspectief op een succesvolle bestrijding van meervoudige resistentie, het antibiotica-wapen is langzamerhand stomp aan het worden.

De Noord-Amerikaanse indianen gebruiken verschillende soorten berberis als geneesmiddel tegen infecties. Paradoxaal genoeg werkt het pure alkaloïde berberine maar heel matig antibiotisch, terwijl het hele plantenextract de bacteriën sterk remt. Wetenschappers hebben nu een tweede alkaloïd geïsoleerd dat de werking van berberine versterkt (Proceedings of the National Academy of Sciences USA. nr. 97, p. 1433). De stof wordt aangeduid met 5'-methoxyhydnocarpine (5'-MHC) en dat blokkeert de pompen die de multidrug-resistentie veroozaken. Moleculaire pompen die het berberine de cel uitpompen - bijvoorbeeld bij de wijd verspreid voorkomende 'etterbak' Staphylococcus aureus.

Nu was dat 5'-MHC al langer bekend. Het werd vroeger uit chaulmoogra-olie geïsoleerd die uit de zaden van de Indische Hydnocarpus-boom werd gewonnen (vandaar ook de naam hydnocarpine; chaulmoogra is de Bengaalse naam voor de boomfamilie der Flacourtiaceae). Deze olie werd, voordat de antibiotica hun intrede deden, gebruikt in de traditionele geneeskunde van China en Indië als het middel tegen lepra en huidziekten.

Mogelijk bevat het nog een ander alkaloïd dat analoog aan berberine ook een bacterieremmer is. Doordat de farmaceuten tot nu toe nog zelden naar twee verschillende, elkaar versterkende stoffen, hebben gezocht zijn misschien een aantal mogelijkheden aan hun aandacht ontsnapt.
Multicomponenten-cocktails zouden naar voorbeeld van berberis als model kunnen staan voor de ontwikkeling van antibiotica tegen met name de beruchte Staphylococcus aureus die moeilijk beheersbare secundaire infecties bij verzwakte patiënten veroorzaakt.

M.v.g. G. Nevenzel.

Overzicht van onderwerpen.